將組織工程的思想與方法應(yīng)用于人工心臟瓣膜領(lǐng)域有望克服現(xiàn)有瓣膜的不足,具有良好的應(yīng)用前景。然而,實(shí)現(xiàn)組織工程心臟瓣膜仍然存在許多挑戰(zhàn)。該文介紹了組織工程瓣膜的定義及發(fā)展,討論了常用的組織工程瓣膜的材料學(xué)研究與制備方法、調(diào)控瓣膜再細(xì)胞化的手段以及相應(yīng)的挑戰(zhàn)。基于細(xì)胞支架、種子細(xì)胞、生物活性因子三要素制備的組織工程瓣膜目前大多僅處于基礎(chǔ)研究階段。更具應(yīng)用推廣價(jià)值的組織工程瓣膜研究方向是基于異種心包膜或瓣葉交聯(lián)的組織工程瓣膜,包括提高交聯(lián)的生物瓣膜的抗鈣化性能,制備脫離不良溶劑保存的可預(yù)裝干燥瓣膜,以及探索新型的生物瓣膜交聯(lián)方式。 

【文章來源】：生命科學(xué). 2020,32(03)北大核心CSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：11 頁(yè)

【部分圖文】：

采用可生物降解彈性體材料制備可吸收瓣膜的重要原則

當(dāng)前異種心包膜交聯(lián)的生物瓣膜，一般采用戊二醛交聯(lián)的異種心包膜或者瓣葉，經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，逐漸得到大規(guī)模的應(yīng)用推廣以及市場(chǎng)認(rèn)可。對(duì)于產(chǎn)生嚴(yán)重病變的瓣膜，通常需要采用人工心臟瓣膜進(jìn)行置換手術(shù)。其中，采用動(dòng)物源(豬或牛)心包膜制備的人工生物心臟瓣膜是瓣膜置換手術(shù)的主要產(chǎn)品。生物心臟瓣膜置換技術(shù)主要包括外科開胸式瓣膜置換手術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管介入式瓣膜置換手術(shù)。外科開胸式瓣膜置換手術(shù)創(chuàng)傷大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。與外科開胸式瓣膜置換手術(shù)相比，經(jīng)導(dǎo)管介入式瓣膜置換手術(shù)有減少創(chuàng)傷、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)導(dǎo)管微創(chuàng)介入生物瓣膜置換手術(shù)給瓣膜疾病患者，特別是不能開胸手術(shù)的患者，帶來了新的希望。目前全球已有累計(jì)超過20萬例患者從該治療中獲益。近幾年，經(jīng)導(dǎo)管介入式心臟瓣膜植入產(chǎn)品開發(fā)在全球廣泛開展，多個(gè)產(chǎn)品已獲得上市批準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)外有一大批成熟的生物心臟瓣膜產(chǎn)品供瓣膜疾病患者選用。然而，當(dāng)前異種心包膜戊二醛交聯(lián)的生物瓣膜使用壽命通常只有10年左右。生物瓣膜的失效是多方面因素造成的，包括生物瓣膜的鈣化、降解、微凝血以及內(nèi)皮化困難等(圖3)[15-16]。生物瓣膜的鈣化，是指生物瓣膜植入人體后，體內(nèi)鈣鹽逐步沉積在生物瓣膜材料上，形成鈣化灶點(diǎn)，影響生物瓣膜的柔性等機(jī)械性能，加劇瓣膜的失效。生物瓣膜的降解，是指當(dāng)前戊二醛等方法制備的生物瓣膜無法實(shí)現(xiàn)生物瓣膜的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，組分逐步發(fā)生降解損耗。生物瓣膜的微凝血，是指生物瓣膜植入后由于與人體血液直接接觸，可能產(chǎn)生微量的凝血事件。生物瓣膜的內(nèi)皮化困難，是指當(dāng)前戊二醛制備的生物瓣膜由于細(xì)胞毒性較大等因素難以實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋。

由于現(xiàn)有戊二醛交聯(lián)制備的生物瓣膜存在戊二醛殘留，醛基帶來細(xì)胞毒性并且能夠與鈣離子結(jié)合直接造成鈣化，因而醛基的消除是當(dāng)前抗鈣化的一條主要策略。氨基試劑已在以前的研究中用于消除戊二醛的毒性，因此，本實(shí)驗(yàn)室利用外源性氨基供體，包括精氨酸或賴氨酸，與碳二亞胺化學(xué)反應(yīng)，開發(fā)了一種新的組織固定方法，以更好地穩(wěn)定豬心包彈性蛋白(圖4)[17]。與以往氨基試劑與剩余醛類反應(yīng)的目的不同，此項(xiàng)研究中使用的精氨酸或賴氨酸作為外源性的氨基供體，通過碳二亞胺化學(xué)作用，提供更多的氨基和交聯(lián)位點(diǎn)與彈性蛋白羧基分子偶聯(lián)。該策略能較好地保持生物瓣膜的結(jié)構(gòu)完整性和穩(wěn)定性。彈性蛋白的降解斷裂，是引發(fā)瓣膜鈣化的一個(gè)重要因素。目前戊二醛交聯(lián)處理技術(shù)可以有效地使膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，卻難以較好地交聯(lián)彈性蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，彈性蛋白降解將導(dǎo)致鈣化加重[18]�；|(zhì)金屬蛋白酶在體內(nèi)幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，其中兩種基質(zhì)金屬蛋白酶2、9均具有降解彈性蛋白的能力[19]。本實(shí)驗(yàn)室利用多酚中富含的羥基與豬心包膜中的彈性蛋白成分形成氫鍵結(jié)合，起到穩(wěn)定彈性蛋白的作用，再引入鐵離子與多酚配合從而抑制生物瓣膜鈣化[20]。彈性蛋白酶降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用單寧酸(TA)/三氯化鐵或表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)/三氯化鐵組合處理戊二醛交聯(lián)豬心包膜，可使其酶降解重量損失率顯著降低，表明這兩種多酚對(duì)戊二醛交聯(lián)豬心包膜中的彈性蛋白具有良好的穩(wěn)定作用。體外/體內(nèi)鈣化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TA/三氯化鐵或EGCG/三氯化鐵組合處理可以提高戊二醛交聯(lián)豬心包膜的抗鈣化能力。單軸拉伸測(cè)試和細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種處理方式不會(huì)對(duì)戊二醛交聯(lián)豬心包膜的力學(xué)性能造成影響，也不會(huì)增加其細(xì)胞毒性[20]�？扇苄栽瓘椥缘鞍追肿又饕涉i鏈素結(jié)合，在自然界中形成不溶性彈性蛋白。體外對(duì)原彈性蛋白進(jìn)行賴氨酰氧化酶處理可形成鎖鏈素，表明賴氨酸是不溶性彈性蛋白的主要內(nèi)部化學(xué)結(jié)合點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)室采用一種新的生物瓣膜制備策略，利用外源性原彈性蛋白增加彈性蛋白的含量和穩(wěn)定性(圖5)[21]。多酚處理只能在有限的時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定彈性蛋白，與單獨(dú)的多酚處理不同，外源性原彈性蛋白和賴氨酰氧化酶彈性蛋白富集策略可以為生物瓣膜提供額外的不溶性彈性蛋白。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]生物瓣再內(nèi)皮化研究的進(jìn)展[J]. 鄭奇軍,蔡振杰,劉維永.  中華實(shí)驗(yàn)外科雜志. 2004(11)



本文編號(hào)：3391774