【摘要】：第一部分[18F]DPA-714和[¨C]PK11195顯像劑對(duì)大鼠慢性肝性腦病神經(jīng)炎癥顯像效果的對(duì)照研究目的：在肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)發(fā)病機(jī)制的研究中,神經(jīng)炎癥已越來越受到關(guān)注,轉(zhuǎn)位蛋白(translocator protein, TSPO)是神經(jīng)炎癥分子成像的重要靶點(diǎn),[1’C]PK11195是TSPO靶點(diǎn)正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(positron emission tomography, PET)成像常用的示蹤劑,[18F]DPA-714是新一代TSPO特異性顯像劑。本研究以大鼠膽總管結(jié)扎(bile duct ligation, BDL)結(jié)合高氨飲食(hyperammonemic diet, HD)制備慢性HE模型,采用[18F]DPA-714和[11C]PK11195顯像劑進(jìn)行腦的微型正電子發(fā)射體層攝影成像(Micro-PET),并比較兩種顯像劑對(duì)慢性HE神經(jīng)炎癥的顯像效果。方法：選取16只雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠(BDL+HD組10只,假手術(shù)組6只),對(duì)BDL+HD組大鼠進(jìn)行膽總管結(jié)扎離斷手術(shù),術(shù)后第15天起予以每天氨水灌胃至實(shí)驗(yàn)結(jié)束,假手術(shù)組大鼠只將大鼠膽總管游離不離斷。成模后進(jìn)行疲勞轉(zhuǎn)棒儀測(cè)試、平衡木行走測(cè)試和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)；Micro-PET掃描前1天,對(duì)各組大鼠眼眥取血提血漿,測(cè)靜脈血氨值；Micro-PET掃描第1-2天采用[11C]PK11195顯像劑對(duì)兩組大鼠進(jìn)行30min動(dòng)態(tài)掃描和1h時(shí)間點(diǎn)靜態(tài)掃描,并在第3天再采用[18F]DPA-714顯像劑對(duì)兩組大鼠進(jìn)行1h動(dòng)態(tài)掃描和2h時(shí)間點(diǎn)靜態(tài)掃描,掃描結(jié)束后,計(jì)算兩種顯像劑在兩組大鼠全腦和各腦區(qū)平均每克組織的百分注射劑量率(percentage injected dose per gram,%ID/g);Micro-PET掃描結(jié)束第2天取頸動(dòng)脈血測(cè)肝功能指標(biāo)和血清炎性因子等,處死大鼠并取肝臟和腦組織做病理學(xué)檢查。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組間量化數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：BDL+HD組死亡3只大鼠,假手術(shù)組死亡1只大鼠；BDL+HD組大鼠精神狀態(tài)較差,體重明顯下降(t=3.417,P=0.008),行為學(xué)檢查結(jié)果及肝功能明顯異常(P值均0.05),靜脈血氨值及血清炎性因子指標(biāo)明顯增高(P值均0.05),免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示BDL+HD組大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞明顯激活。Micro-PET掃描結(jié)果中,[11C]PK11195顯像劑的全腦和腦區(qū)平均%ID/g值在兩組間均無顯著差異(P值均0.05)；而[18F]DPA-714PET結(jié)果顯示,BDL+HD組大鼠全腦平均%ID/g值在動(dòng)態(tài)掃描900 s、1500 s、2100 s、2700 s和3300 s時(shí)間點(diǎn)均顯著高于假手術(shù)組(P值分別為0.044、0.007、0.021、0.002和0.003),且在2700 s和3300 s兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)中兩組間腦區(qū)平均%ID/g出現(xiàn)顯著差異的部位主要位于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、扣帶回、海馬、軀體感覺皮層、丘腦、中腦、小腦以及腦橋、延髓等(P值均0.05)。結(jié)論：相比于[¨C]PK11195顯像劑,[18F]DPA-714顯像劑似乎更適合作為慢性HE神經(jīng)炎癥研究的顯像劑；慢性HE大鼠基底節(jié)區(qū)、海馬、小腦半球、丘腦和中腦等腦區(qū)的平均%ID/g存在顯著差異,且注射[18F]DPA-714顯像劑后50min適合作為后續(xù)研究慢性HE神經(jīng)炎癥靜態(tài)掃描時(shí)間點(diǎn)的選擇。第二部分評(píng)估布洛芬對(duì)大鼠慢性肝性腦病神經(jīng)炎癥療效的分子影像學(xué)研究目的：布洛芬(ibuprofen,IBU)作為非甾體抗炎藥,被認(rèn)為對(duì)神經(jīng)炎癥具有一定的治療效果。本研究對(duì)慢性HE模型大鼠腹腔注射IBU治療并進(jìn)行[18F]DPA-714顯像劑Micro-PET成像,活體評(píng)估IBU對(duì)慢性HE神經(jīng)炎癥的療效。方法：選取雄性SD大鼠40只,假手術(shù)(Sham)+生理鹽水(normal saline,NS)組6只,Sham+IBU組6只,BDL+NS組7只,BDL+IBU組7只,BDL+HD+NS組7只,BDL+HD+IBU組7只。BDL手術(shù)、HD及Sham過程同第一部分,術(shù)后第10天起對(duì)IBU治療組和NS治療組分別每天腹腔注射IBU (30 mg/kg)和NS (0.5ml/100g)直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。成模后進(jìn)行疲勞轉(zhuǎn)棒儀測(cè)試、平衡木行走測(cè)試和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)；Micro-PET掃描前1天,對(duì)各組大鼠眼眥取血提血漿,測(cè)靜脈血氨值;Micro-PET掃描時(shí)采用[18F]DPA-714顯像劑對(duì)各組大鼠在50 min時(shí)間靜態(tài)掃描10 min,掃描結(jié)束后,計(jì)算各組大鼠全腦和各腦區(qū)平均%ID/g值；Micro-PET掃描結(jié)束第2天取頸動(dòng)脈血測(cè)肝功能指標(biāo)和血清炎性因子等,并處死大鼠取肝臟和腦組織做病理檢查。采用單因素方差分析對(duì)各組間量化數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)和Dunnett's T3檢驗(yàn)。結(jié)果：Sham+NS組、BDL+IBU組和BDL+HD+NS組各死亡1只大鼠,BDL+HD+IBU組死亡2只大鼠；BDL手術(shù)組大鼠肝功能均出現(xiàn)異常,而Sham組、BDL組和BDL+HD組各組間靜脈血氨值呈遞進(jìn)關(guān)系(F=30.640,P0.001)：IBU治療組中大鼠行為學(xué)評(píng)估結(jié)果顯著優(yōu)于NS治療組,且與Sham組大鼠差別也不明顯(所有P值0.05)；各組大鼠的血清炎性因子測(cè)定結(jié)果、行為學(xué)評(píng)估結(jié)果以及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果相符;Micro-PET掃描結(jié)果中,各組間全腦平均%ID儋值存在顯著差異(F=8.047,P0.001), IBU治療組大鼠全腦平均%ID/g值顯著低于NS治療組,而與Sham組差別不明顯：各組腦區(qū)平均%ID/g值比較結(jié)果中,包括雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、扣帶回、運(yùn)動(dòng)皮層、軀體感覺皮層、聽視覺皮層、海馬、丘腦、中腦及小腦皮質(zhì)在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)均表現(xiàn)出組間差異(P值均0.01),IBU治療組在這些腦區(qū)的平均%ID/g值低于NS治療組,而與Sham組間差異不明顯。結(jié)論：布洛芬能有效治療慢性HE模型大鼠神經(jīng)炎癥,改善運(yùn)動(dòng)功能和精神狀態(tài),[18F]DPA-714顯像劑可以用于活體評(píng)估布洛芬對(duì)慢性HE神經(jīng)炎癥的治療效果。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R575.3;R817.1
【圖文】：

均符合正態(tài)分布，多重比較米用單因素方差分析（ｏｎｅ－ｗａｙ邋ａｎａｌｙｓｉｓ邋ｏｆ邋ｖａｒｉａｎｃｅ，逡逑－ｗａｙＡＮＯＶＡ），當(dāng)多組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，若方差齊，紐間兩兩比較采用逡逑顯著性差異法（Ｌｅａｓｔ－Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ邋Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，邋ＬＳＤ）檢驗(yàn)，若方差不齊則采用逡逑ｎｅｔｔ’ｓ巧檢驗(yàn)。腦區(qū)數(shù)據(jù)多組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果認(rèn)為具有顯著性差異，其逡逑據(jù)統(tǒng)計(jì)分析ｆ＜０．０５考慮差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逡逑結(jié)果逡逑大鼠狀態(tài)及體重變化逡逑Ｓｈａｍ＋ＮＳ組中１只大鼠在術(shù)后第１２天因膽瘦繼發(fā)腹腔感染致休克死亡；逡逑＾＋舊１；組和ＢＤＬ＋ＨＤ＋ＮＳ組分別在手術(shù)后第１７天和第１８天各１只大鼠死亡，逡逑＋ＨＤ＋化Ｕ組在術(shù)后第１６天和第２３天分別各１只大鼠死亡。ＢＤＬ手術(shù)后大逡逑膚黃染，經(jīng)過舊Ｕ治療后大鼠整體的狀態(tài)與ＮＳ治療組大鼠相比略好；且逡逑手術(shù)大鼠體重較Ｓｈａｍ組大鼠有減低趨勢(shì)（圖２－１），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義逡逑＝１．８２８，邋Ｐ＝０．１４１）0逡逑Ｓｈａｍ巧逡逑

均符合正態(tài)分布，多重比較米用單因素方差分析（ｏｎｅ－ｗａｙ邋ａｎａｌｙｓｉｓ邋ｏｆ邋ｖａｒｉａｎｃｅ，逡逑－ｗａｙＡＮＯＶＡ），當(dāng)多組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，若方差齊，紐間兩兩比較采用逡逑顯著性差異法（Ｌｅａｓｔ－Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ邋Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，邋ＬＳＤ）檢驗(yàn)，若方差不齊則采用逡逑ｎｅｔｔ’ｓ巧檢驗(yàn)。腦區(qū)數(shù)據(jù)多組間統(tǒng)計(jì)結(jié)果認(rèn)為具有顯著性差異，其逡逑據(jù)統(tǒng)計(jì)分析ｆ＜０．０５考慮差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。逡逑結(jié)果逡逑大鼠狀態(tài)及體重變化逡逑Ｓｈａｍ＋ＮＳ組中１只大鼠在術(shù)后第１２天因膽瘦繼發(fā)腹腔感染致休克死亡；逡逑＾＋舊１；組和ＢＤＬ＋ＨＤ＋ＮＳ組分別在手術(shù)后第１７天和第１８天各１只大鼠死亡，逡逑＋ＨＤ＋化Ｕ組在術(shù)后第１６天和第２３天分別各１只大鼠死亡。ＢＤＬ手術(shù)后大逡逑膚黃染，經(jīng)過舊Ｕ治療后大鼠整體的狀態(tài)與ＮＳ治療組大鼠相比略好；且逡逑手術(shù)大鼠體重較Ｓｈａｍ組大鼠有減低趨勢(shì)（圖２－１），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義逡逑＝１．８２８，邋Ｐ＝０．１４１）0逡逑Ｓｈａｍ巧逡逑

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