【摘要】：氣管是人體重要的器官。氣管腫瘤、外傷、甲狀腺癌、先天性氣管狹窄等會(huì)導(dǎo)致氣管狹窄等問題而威脅生命,因此在臨床實(shí)踐中我們需要切除病變氣管和進(jìn)行氣管重建。由于氣管特殊的解剖構(gòu)造,成年人的氣管切除長(zhǎng)度大于50%或兒童的氣管切除長(zhǎng)度大于30%時(shí)就不能夠直接行氣管的端對(duì)端吻合,因此長(zhǎng)段氣管缺損的重建需要替代物來實(shí)現(xiàn)。但是目前尚無理想的氣管移植物,因此氣管缺損重建手術(shù)對(duì)于臨床醫(yī)師是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的工作。組織工程是近些年研究氣管重建的研究熱點(diǎn)。其主要原理是采用少量的自體細(xì)胞,通過體外擴(kuò)增以后種植于預(yù)先構(gòu)制的三維支架上,最終培養(yǎng)出沒有排異性的氣管移植物,因此其具有較好的研究前景。研究目的:一、在課題組前期的研究基礎(chǔ)上,利用PDO單絲和PHBV/PLA復(fù)絲編織出帶有橫向管道的仿生型組織工程氣管支架,并對(duì)其進(jìn)行涂層處理和改性定形,為后期種子細(xì)胞提供氣管支架;二、利用前期制作出的氣管支架在體外與成軟骨誘導(dǎo)后的BMSCs進(jìn)行體外共培養(yǎng),探索BMSCs與氣管支架體外共建的方法,為下一步氣管缺損的修復(fù)提供材料;三、我們利用仿生型氣管支架對(duì)動(dòng)物氣管缺損進(jìn)行實(shí)驗(yàn)修復(fù),觀察其修復(fù)的效果。研究?jī)?nèi)容與方法:一、仿生型組織工程氣管支架的選材、設(shè)計(jì)與編織與力學(xué)評(píng)價(jià)課題組原先的研究基礎(chǔ)上,采用PDO單絲和和PHBV/PLA復(fù)絲為主編織出帶有橫管的仿生型組織工程氣管支架,探索一次成型管道結(jié)構(gòu)的編織方法,在橫管內(nèi)塞入PGA細(xì)絲,最后對(duì)支架內(nèi)壁利用殼聚糖進(jìn)行涂層處理,制作出滿足后期實(shí)驗(yàn)所需的氣管支架。二、組織工程氣管支架材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)依據(jù)GB/T16886和標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO10993醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和要求設(shè)計(jì)一組實(shí)驗(yàn)。對(duì)五種生物混合材料(PDO、PHBV/PLA、PGA、殼聚糖)進(jìn)行了生物相容性的實(shí)驗(yàn)研究,并且對(duì)支架的力學(xué)性能進(jìn)行了測(cè)試,為下一步研究的安全進(jìn)行提供良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。三、體外氣管支架與種子細(xì)胞復(fù)合物構(gòu)建的實(shí)驗(yàn)研究在這部分實(shí)驗(yàn)中我們?cè)谇懊鎸?shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了種子細(xì)胞與氣管支架體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究。探索種子細(xì)胞和三維氣管支架共培養(yǎng)條件和方法,為下一步將組織工程氣管移植物體內(nèi)預(yù)置和原位移植提供條件。四、仿生型結(jié)構(gòu)氣管支架的體內(nèi)預(yù)置與氣管缺損的動(dòng)物模型的建立本部分詳細(xì)描述了仿生型結(jié)構(gòu)氣管支架在動(dòng)物體內(nèi)預(yù)置的實(shí)驗(yàn)方法,并對(duì)體內(nèi)預(yù)置后的氣管支架進(jìn)行了組織學(xué)檢查。利用預(yù)置的氣管支架對(duì)動(dòng)物氣管缺損進(jìn)行了氣管重建,通過對(duì)氣管重建后動(dòng)物的轉(zhuǎn)歸過程的觀察和重建后氣管支架的組織學(xué)變化,說明了仿生型氣管支架修補(bǔ)氣管缺損的可行性,并對(duì)以后的對(duì)組織工程氣管的研究提供了思路和參考。研究結(jié)果:一、利用PDO單絲和PHBV/PLA復(fù)絲一次性制備出了帶有橫管結(jié)構(gòu)的氣管支架,管徑包括15mm和10mm兩種型號(hào),孔徑大小為200μm。之后對(duì)仿生型氣管支架的內(nèi)壁利用殼聚糖進(jìn)行涂層處理,以增加氣管支架的氣密性和徑向支撐力。測(cè)定已編織成的兩種型號(hào)氣管支架(φ15mmφ10mm)的徑向支撐力為800cN以上,彈性回復(fù)率在90%左右。二、對(duì)最終組成氣管支架的五種生物材料(PDO、PHBV/PLA、PGA、殼聚糖)的混合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性試驗(yàn)、全身急性毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、熱源試驗(yàn)和遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn),通過試驗(yàn)證明了上述混合材料良好的生物相容性,為下一步的實(shí)驗(yàn)奠定了良好的基礎(chǔ)。三、在氣管支架與種子細(xì)胞復(fù)合物構(gòu)建的實(shí)驗(yàn)研究中,我們對(duì)分離培養(yǎng)出的細(xì)胞成功的進(jìn)行了成骨及成軟骨誘導(dǎo),證明了我們通過貼壁法分離純化的細(xì)胞為BMSCs,它為種子細(xì)胞與氣管支架的共培養(yǎng)提供了細(xì)胞數(shù)量與質(zhì)量方面的保證。我們?cè)跉夤苤Ъ艿臋M管中塞入PGA細(xì)絲,將經(jīng)過成軟骨誘導(dǎo)的BMSCs種植在PGA細(xì)絲形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中,通過掃描電鏡觀察到BMSCs在三維結(jié)構(gòu)上的生長(zhǎng)情況。四、將氣管支架與種子細(xì)胞組成的仿生型結(jié)構(gòu)氣管移植物在犬的氣管與頸部肌群之間的間隙進(jìn)行了體內(nèi)預(yù)置,通過對(duì)預(yù)置后的氣管支架的組織學(xué)分析證明了氣管支架優(yōu)異的組織相容性,在支架內(nèi)發(fā)現(xiàn)有大量的毛細(xì)血管,并且在支架內(nèi)發(fā)現(xiàn)了軟骨細(xì)胞,說明了前期支架設(shè)計(jì)的有效性。但也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過體內(nèi)預(yù)置后的氣管支架徑向支撐力的損失,因此在之后的氣管缺損修復(fù)時(shí)需要使用氣管內(nèi)支架來保持氣道的通暢性。對(duì)犬的氣管缺損模型進(jìn)行氣管重建,實(shí)驗(yàn)中利用氣管插管作為氣管內(nèi)支架保持支架三維結(jié)構(gòu)。修補(bǔ)實(shí)驗(yàn)后二周將移植物取出進(jìn)行組織切片研究,發(fā)現(xiàn)移植物與氣管的吻合口愈合良好。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:1、選取1:2斜紋、1:5斜紋、2:1斜紋作為氣管支架三層結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)組織,采用分區(qū)穿綜法,可以一次性制備成功帶橫管的氣管支架。2、研究組選用的混合生物材料具有良好的生物相容性,編織成功的氣管支架在體外測(cè)試中有一定的力學(xué)強(qiáng)度;3、在體外進(jìn)行了氣管支架與經(jīng)過成軟骨誘導(dǎo)的BMSCs進(jìn)行復(fù)合物構(gòu)建,探索了在體外進(jìn)行軟骨-支架復(fù)合物構(gòu)建的方法;4、通過對(duì)預(yù)置后的支架進(jìn)行了組織學(xué)評(píng)價(jià),進(jìn)一步明確證實(shí)了支架優(yōu)良的組織相容性并且達(dá)到了較好的再血管化能力。并利用支架對(duì)犬的氣管缺損模型進(jìn)行了修復(fù)。通過對(duì)移植物組織學(xué)和力學(xué)評(píng)價(jià)為以后對(duì)氣管修補(bǔ)的研究提供了新思路和新方法。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R653;R318
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本文編號(hào)：
2766162
