【摘要】：高分子水凝膠是一類含水量高的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)材料。不同的合成高分子和天然高分子已經(jīng)被用于制備水凝膠并被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前部分水凝膠產(chǎn)品已經(jīng)顯現(xiàn)出用于組織修復(fù)與重建的臨床轉(zhuǎn)化潛力。一些天然材料來(lái)源的水凝膠因其好的生物相容性以及高孔結(jié)構(gòu)適于細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、遷移以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的傳輸?shù)瓤善鸬侥M細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵作用,從而在皮膚、神經(jīng)、軟骨和骨組織修復(fù)與重建中得到了大量應(yīng)用。然而,目前可用于制備水凝膠并可基本滿足體內(nèi)應(yīng)用安全要求的天然高分子材料種類少,而且由此獲得的水凝膠常顯現(xiàn)力學(xué)性質(zhì)差、體內(nèi)降解速率快和綜合功能不足等問(wèn)題。因此,在保障這些天然高分子水凝膠所具有優(yōu)點(diǎn)不受影響的前提下如何顯著改進(jìn)其力學(xué)性質(zhì)、增強(qiáng)其體內(nèi)降解耐受性和增加其多功能性是這些水凝膠后續(xù)應(yīng)用發(fā)展需要解決的重要問(wèn)題。殼聚糖/甘油磷酸鈉(GP)復(fù)合物可形成體內(nèi)安全的溫敏性水凝膠。當(dāng)殼聚糖/GP水凝膠被用于組織修復(fù)時(shí)其力學(xué)強(qiáng)度差和體內(nèi)降解速率快等問(wèn)題嚴(yán)重限制了它的應(yīng)用。本文主要是通過(guò)在殼聚糖/GP水凝膠體系中復(fù)合新合成的材料來(lái)改善該凝膠體系的力學(xué)性質(zhì)、耐降解性和增加其功能性。首先,我們將設(shè)計(jì)合成得到的葡聚糖-聚乳酸共聚物與殼聚糖/GP復(fù)合而制備出一種力學(xué)性能顯著增強(qiáng)、體內(nèi)耐降解性顯著提高的復(fù)合水凝膠。其次,為了使凝膠具有骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性和原位礦化的能力,將絲素和羥基磷灰石聯(lián)合與殼聚糖/GP復(fù)合制備出新型可注射凝膠。最后,為了使水凝膠具有力學(xué)強(qiáng)、耐降解以及骨誘導(dǎo)和血管誘導(dǎo)生成活性,將優(yōu)化獲得的殼聚糖/絲素/GP凝膠與含銅生物活性玻璃納米粒復(fù)合,制備出一類新型功能化復(fù)合水凝膠�；跉ぞ厶�/GP水凝膠的可注射性和熱敏性,所獲得的新型復(fù)合凝膠都可以在生理溫度和pH條件下實(shí)施注射并實(shí)現(xiàn)凝膠化。經(jīng)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),這些復(fù)合凝膠具有好的安全性并可有效修復(fù)骨缺損�；谝陨纤悸�,本文開(kāi)展了以下研究工作:(1)殼聚糖/聚乳酸-葡聚糖共聚物復(fù)合水凝膠的制備與表征通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)將聚乳酸(PLA)寡體接枝到葡聚糖(Dex)主鏈上獲得一系列PLA含量不同的葡聚糖-聚乳酸(Dex-PLA)共聚物。選取PLA含量約50wt%Dex-PLA用于制備殼聚糖/Dex-PLA/甘油磷酸鈉復(fù)合水凝膠(chitosan/Dex-PLA/GP)。優(yōu)化獲得的三元復(fù)合溶液在生理溫度和pH顯示凝膠形成能力。流變學(xué)測(cè)量結(jié)果證實(shí)凝膠中Dex-PLA含量對(duì)初始凝膠溫度和凝膠時(shí)間有一定程度影響而凝膠彈性模量隨Dex-PLA含量增加顯著上升。壓力性能測(cè)試結(jié)果表明,與殼聚糖/GP凝膠相比,chitosan/Dex-PLA/GP凝膠的壓力模量E和?_(10)強(qiáng)度分別提高了約8倍。另外,三元復(fù)合凝膠在大鼠體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)證實(shí),與殼聚糖/GP凝膠相比,chitosan/Dex-PLA/GP凝膠的降解速率顯著變慢。因而獲得一種力學(xué)強(qiáng)和耐降解的新型凝膠。(2)殼聚糖/絲素/納米羥基磷灰石復(fù)合水凝膠的制備與表征為賦予凝膠體系力學(xué)強(qiáng)、耐降解以及骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)等性質(zhì),將絲素蛋白、納米羥基磷灰石與殼聚糖/GP凝膠結(jié)合,制備了殼聚糖/絲素/羥基磷灰石/GP復(fù)合凝膠(CH/SF/HA/GP)。該系列凝膠在生理溫度和pH條件下,可較快凝膠化。掃描電鏡(SEM)結(jié)果顯示CH/SF/HA/GP凝膠具備貫通的三維多孔結(jié)構(gòu)。流變學(xué)測(cè)量結(jié)果表明與CH/GP凝膠的彈性模量相比,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠的彈性模量可提高80倍以上。力學(xué)性能測(cè)試表明,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠的壓力模量和?_(10)分別分別提高了約20倍。體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示體內(nèi)降解7周后,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠其重量保留率高于70%。該復(fù)合凝膠具有良好的力學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)耐降解性,可作為注射型支架材料用于骨組織修復(fù)與重建。(3)含銅生物活性玻璃復(fù)合水凝膠制備及大鼠顱骨缺損修復(fù)的研究將含銅生物活性玻璃納米粒與殼聚糖基凝膠復(fù)合所獲得復(fù)合凝膠同時(shí)具有骨誘導(dǎo)和血管誘導(dǎo)再生功能。以改良Sto?ber方法制備生物活性玻璃納米粒(BG NP)和含銅的生物活性玻璃納米粒(Cu-BG NP)。將制備的Cu-BG NP與CH/SF/GP凝膠體系復(fù)合,制備功能化復(fù)合水凝膠(Cu-BG/CH/SF/GP)。研究了含銅生物活性玻璃復(fù)合凝膠的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)。SEM結(jié)果顯示復(fù)合凝膠呈三維網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。流變學(xué)結(jié)果表明凝膠保持剪切變稀性質(zhì),通過(guò)復(fù)合納米粒,凝膠的彈性模量和粘性模量均有所增加。電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀檢測(cè)得出優(yōu)化獲得的Cu-BG/CH/SF/GP可以持續(xù)釋放硅離子、鈣離子和銅離子,且凝膠中釋放的Cu離子的濃度呈近似線性趨勢(shì)。將復(fù)合凝膠在人體模擬液中處理4周,復(fù)合凝膠表面有大量菜花狀磷灰石形成。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)優(yōu)化獲得的復(fù)合凝膠支持MC3T3-E1細(xì)胞的粘附、生長(zhǎng)和增殖。q-PCR分析和Western blotting檢測(cè)結(jié)果證實(shí),優(yōu)化獲得的復(fù)合凝膠可以顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中促血管生成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)和增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成。基于大鼠顱骨缺損標(biāo)準(zhǔn)模型,利用優(yōu)化獲得的復(fù)合凝膠在不使用種子細(xì)胞的條件下實(shí)施修復(fù)的結(jié)果表明,該型凝膠可在約8周時(shí)間完全修復(fù)顱骨缺損,而且新生組織被證實(shí)為骨組織并伴有新生血管形成。這些結(jié)果表明,研究獲得的新型復(fù)合水凝膠具有骨缺損修復(fù)與重建的應(yīng)用潛力。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ427.26;R318.08
【圖文】：

PVA)等[13,14,15,16](如圖1.1)。合成高分子水凝膠不僅化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、重復(fù)性好，還能通過(guò)調(diào)節(jié)各種特殊的鏈段、分子量等來(lái)控制水凝膠的結(jié)構(gòu)和性能。PEG是親水性聚

圖 1.2 可用于制備水凝膠的幾種天然高分子材料的結(jié)構(gòu)式。Figure 1.2 Structure of several natural polymers commonly used for hydrogels.聚糖糖(Chitosan，CH)是一種天然的堿性多糖，主要的結(jié)構(gòu)單元為葡糖胺，基質(zhì)中糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAG)的結(jié)構(gòu)具有相似性[24]。G的胞外基質(zhì)成分之一，與膠原纖維相互作用，在細(xì)胞-細(xì)胞粘附中起重糖主要通過(guò)幾丁質(zhì)酶或溶菌酶來(lái)完成降解，降解的單體產(chǎn)物為氨基葡萄人體無(wú)毒副作用，而且在體內(nèi)不積累、不引起抗原反應(yīng)。因此，殼聚生物相容性及降解性等優(yōu)點(diǎn)，可作為組織工程支架材料應(yīng)用于神經(jīng)、領(lǐng)域[24,25,26]。殼聚糖內(nèi)部存在晶型和非晶型兩種結(jié)構(gòu)，由于其分子鏈上團(tuán)、疏水基團(tuán)(-CH3)以及羥基(-OH)，導(dǎo)致殼聚糖水溶性較差。在酸性條件子鏈上的-NH2基團(tuán)與酸性溶液的游離H+會(huì)產(chǎn)生質(zhì)子化作用而影響其作用，另外殼聚糖分子鏈上-OH捕獲的水分子會(huì)產(chǎn)生溶脹作用延展其

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本文編號(hào)：2723024