【摘要】：人體器官功能性衰竭在一定程度上降低了人類的生存質(zhì)量甚至危及生命，器官移植已成為解決這一問題的重要途徑之一，但同種器官移植受到人供體器官嚴(yán)重短缺的制約。因此，異種移植即利用動物器官和組織代替人體器官進行移植已成為目前研究的熱點，豬被認為是目前最合適的提供異種移植器官的動物種屬。然而，當(dāng)豬的器官移植到一個未經(jīng)處理的人體時，該器官在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)就被破壞，從而導(dǎo)致移植的失敗，這是超急免疫排斥反應(yīng)的結(jié)果(HAR)。研究發(fā)現(xiàn)，HAR反應(yīng)是由人體循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)由B細胞產(chǎn)生的anti-α-Gal抗體特異性識別豬等非靈長類動物器官表面表達的α-Gal抗原片段所引起，其反應(yīng)機制是α-Gal抗原與anti-α-Gal抗體結(jié)合后能激活補體系統(tǒng)，引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生細胞的溶血作用，破壞移植的器官。 抑制HAR反應(yīng)的途徑有多種，其中合成抗原可作為免疫吸附物質(zhì)從受體的循環(huán)系統(tǒng)中除去anti-α-Gal，或作為可溶性物質(zhì)抑制anti-α-Gal與細胞表面Galα1-3-片段的結(jié)合，從而抑制HAR反應(yīng)。目前研究認為：Galα1→3Galβ1→4GlcNAβ1→3 Galβ1→4GlcNAcβ1-為超急免疫排斥反應(yīng)中糖抗原上的寡糖片段，其中Galα1→3Gal末端起特異性識別作用，目前合成抗原的研究主要圍繞該五糖及其末端片段進行。同時考慮到大多數(shù)糖與蛋白質(zhì)間的相互作用是相當(dāng)弱的，而多價效應(yīng)是增強糖與蛋白質(zhì)之間結(jié)合作用的有效手段。 基于上述，針對HAR產(chǎn)生的機制，以人體中天然存在的anti-α-Gal抗體及B細胞表面的相應(yīng)受體為靶點，以α-Gal抗原末端的二糖Galα1→3Gal和三糖Galα1→3Galβ1-4GluNAc片段為糖基部分，采用柔性的連接臂(氨基保護的2-乙醇胺和3-巰基丙酸)和剛性的芳香骨架及柔性的脂肪鏈骨架，設(shè)計了兩類結(jié)構(gòu)新穎的糖簇分子：即氧苷和硫苷鍵連接的二糖糖簇(TM1-TM7)和三糖糖簇(TM8-TM9)，目的在于尋找與anti-Gal抗體及B細胞相應(yīng)受體有較高結(jié)合力的糖簇分子，以便有效地抑制HAR反應(yīng)的發(fā)生。 論文針對9個目標(biāo)物的不同結(jié)構(gòu)特點，采用兩種策略(發(fā)散法和收斂法)成 功地完成了其全合成。采用發(fā)散法，二糖Cal al~3Gal糖基與柔性的小分子連 接臂以糖營鍵偶連，然后利用連接臂的活性基團(氨基和狡基)以易形成的非糖 普鍵(酞氨鍵)同時與多分支骨架反應(yīng)，在ZemPlen條件下脫去糖環(huán)保護基得到 目標(biāo)物(TMI一TM7)，該合成策略避免了同時進行多步糖昔化反應(yīng)，降低了化學(xué) 反應(yīng)的難度。選擇反應(yīng)活性高的節(jié)基保護的三氯亞氨醋糖基供體(G一48)，采用 收斂法以較好的收率得到三糖糖簇分子(TMS-TMg)。 本論文共計合成60個化合物，其中20個未見文獻報道(包括8個目標(biāo)物)。 用紅外光譜、核磁等現(xiàn)代波譜技術(shù)對合成的化合物進行了初步的結(jié)構(gòu)鑒定，生物 活性正在測試中。
【學(xué)位授予單位】：中國海洋大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R392

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本文編號：2802250