【摘要】： 感染性炎癥是由于機體組織損傷,致病菌入侵致使機體在局部或全身范圍表現(xiàn)出的綜合性非特異防御應(yīng)答。感染性炎癥的持續(xù)發(fā)展可使得機體免疫系統(tǒng)失控,使其病原菌在體內(nèi)迅速繁殖并產(chǎn)生大量毒素,誘發(fā)免疫系統(tǒng)進(jìn)入無能狀態(tài)并加重組織器官的損傷,由此而產(chǎn)生敗血癥。敗血癥的致死率較高,在西方發(fā)達(dá)國家,大約每年有一百五十萬人患病,死亡率達(dá)30%-50%。 補體(complement,C)是由30余種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成的,具有精密調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng),其活化過程表現(xiàn)為一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應(yīng)。補體系統(tǒng)參與機體的特異性和非特異性免疫機制,表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng),免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng),是機體應(yīng)答入侵微生物和感染介質(zhì)的第一道防線。 在補體激活產(chǎn)物中C5a是一種具有廣泛生物活性的趨化因子,如參與趨化中性粒細(xì)胞;介導(dǎo)吞噬性細(xì)胞顆粒酶的釋放;調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌如IL-6;擴張血管等。而過度活化的補體C5a能夠?qū)е卵装Y反應(yīng)的過度放大,導(dǎo)致天然免疫系統(tǒng)的失調(diào),例如中性粒細(xì)胞的無功能;血小板激活;直接或間接的微血管損傷。研究證明在實驗性敗血癥中阻斷C5a或者是C5a受體(C5aR/CD88)對生存率的改善是有積極意義的。 IL-8是一種具有很強趨化活性的細(xì)胞因子,能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞的活化和脫顆粒。由于對中性粒細(xì)胞很強的趨化活性,IL-8被認(rèn)為在敗血癥的致病過程中發(fā)揮了重要作用。Hack等證明在敗血癥病人的血清中IL-8有明顯的升高。IL-8由許多細(xì)胞產(chǎn)生,包括血液中的單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。在疾病的進(jìn)展過程中IL-8可能通過趨化過量的中性粒細(xì)胞達(dá)到炎癥部位而引起組織損傷。在動物的敗血癥模型上阻斷小鼠IL-8(也稱為KC,角質(zhì)化細(xì)胞來源的細(xì)胞因子)之后可以顯著提高早期的生存率。基于IL-8在感染性炎性疾病中的重要作用,深入探討其表達(dá)調(diào)節(jié)機制對于及時防治感染性疾病的進(jìn)展有著重要意義。 感染性炎癥過程中補體C5a發(fā)揮病理效應(yīng)的機制之一是誘導(dǎo)其它炎癥介質(zhì)的大量釋放。研究數(shù)據(jù)顯示補體C5a在炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-17、TNFα的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。過度活化的C5a在感染性炎癥中對IL-8釋放的調(diào)節(jié)作用和及調(diào)節(jié)途徑、方式是本研究課題所關(guān)注的內(nèi)容。 為了回答上述問題,本研究用模擬感染的體外實驗和敗血癥小鼠模型的體內(nèi)實驗探討了在感染性炎癥中補體C5a對IL-8的調(diào)節(jié)作用和方式,為深入認(rèn)識感染性炎癥下C5a的作用機理,及其與IL-8表達(dá)調(diào)節(jié)的關(guān)系提供了新的實驗依據(jù)。 本研究共分為四個部分: (1)外源性C5a協(xié)同LPS刺激IL-8產(chǎn)生的效應(yīng)及機制研究 (2)外源性C5a協(xié)同TLR激動劑誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生的效應(yīng)研究 (3)體外感染模型中內(nèi)源性人C5a促進(jìn)IL-8產(chǎn)生的效應(yīng)及機制 (4)敗血癥模型中過度活化的C5a對小鼠IL-8表達(dá)的調(diào)節(jié)效應(yīng) 在體外實驗中我們發(fā)現(xiàn)C5a能夠協(xié)同增強LPS和其它的Toll樣受體激動劑刺激全血產(chǎn)生IL-8,MAPKs途徑中的ERK和p38被證明在這個過程中發(fā)揮了重要作用。大腸桿菌K12體外刺激人全血后C5a和IL-8的含量明顯升高,而且在C5a被單抗阻斷之后IL-8的水平明顯下調(diào)。 體內(nèi)實驗中,我們采用了經(jīng)典的敗血癥動物模型CLP(盲腸結(jié)扎穿孔)。在CLP手術(shù)組我們發(fā)現(xiàn)小鼠IL-8 (KC)在mRNA水平上明顯上調(diào),在用抗體中和C5a之后KC表達(dá)水平明顯下降。 以上研究結(jié)果提示作為炎性因子的IL-8在感染性炎癥的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)中可能僅作為炎性效應(yīng)分子,它的上調(diào)效應(yīng)受過度活化的C5a調(diào)控。這將為深入認(rèn)識C5a過度活化對免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)中不同炎性因子的調(diào)節(jié)作用提供重要的依據(jù),并為感染性炎癥疾病如敗血癥的治療提供新的思路。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號】：R392.1
【圖文】：

前 言補體（complement,C）是由 30 余種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的白質(zhì)組成的，具有精密調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)，其活化過程表現(xiàn)為一系列氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應(yīng). 如圖 1 所示補體的活化途徑主要有三條：1）經(jīng)典活途徑；2）凝集素活化途徑；3）旁路激活途徑。補體系統(tǒng)參與機體的特異性非特異性免疫機制，表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng)，免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損性反應(yīng)，是機體應(yīng)答入侵微生物和感染介質(zhì)的第一道防線。

圖 2 過度活化的 C5a 與敗血癥的關(guān)系種具有很強趨化活性的細(xì)胞因子（16，17），能夠促粒（18，19）。由于對中性粒細(xì)胞很強的趨化活性（的致病過程中發(fā)揮了重要作用。

圖 2 過度活化的 C5a 與敗血癥的關(guān)系IL-8 是一種具有很強趨化活性的細(xì)胞因子（16，17），能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化和脫顆粒（18，19）。由于對中性粒細(xì)胞很強的趨化活性（圖 3），IL-8 被為在敗血癥的致病過程中發(fā)揮了重要作用。

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本文編號：2790513