發(fā)布時間：2020-07-21 10:11

【摘要】：糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase3β, GSK3β)是一個廣泛表達于動物各種器官組織的激酶,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達水平尤其高。GSK3β參與很多關(guān)鍵的生理過程,例如糖代謝、細胞增殖、分化及凋亡等等。因為GSK3β在生物體內(nèi)分布廣泛并且功能眾多,所以它的活性需要受到精細的調(diào)控。調(diào)控GSK3β的活性的方式主要有三種：包括磷酸化,蛋白與蛋白之間的相互作用,細胞亞定位及以上三種方式之間的組合作用。其中,磷酸化是最主要也是目前研究最多的一種調(diào)控方式。GSK3β的磷酸化調(diào)控主要通過兩個位點的磷酸化作用來實現(xiàn),即第9位絲氨酸的磷酸化(S9-GSK3β,活性降低)和第216位酪氨酸的磷酸化(Y216-GSK3β,活性升高)。在大腦中,基礎(chǔ)狀態(tài)下面的GSK3β的活性比較高,因此與其他激酶不同,對GSK3β的調(diào)節(jié)方式主要是通過抑制它的活性來實現(xiàn)。GSK3β活性的異常調(diào)節(jié)和很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),例如老年癡呆,精神分裂癥等。 嗅覺是一種很古老的感覺,相對于其它感覺系統(tǒng),嗅覺系統(tǒng)進化得更早,對動物早期的生存和繁殖具有更加重要的生理意義。在動物的生存環(huán)境中充滿了各種氣味分子,而不同氣味分子包含著不同的意義的信息,動物的嗅覺系統(tǒng)在進化過程中形成可以探測和解析這些氣味的能力,進而產(chǎn)生相應(yīng)的行為來適應(yīng)外界復(fù)雜的環(huán)境。很多動物,例如小鼠,可以利用氣味編碼能力來尋找食物,逃避天敵,尋找配偶等等。嗅覺系統(tǒng)由主嗅系統(tǒng)和附嗅系統(tǒng)組成,其中主嗅系統(tǒng)包括嗅上皮,主嗅球,梨狀皮層,內(nèi)嗅皮層等。動物對外界氣味分子的解析開始于氣味分子和嗅感神經(jīng)元上面表達的氣味分子受體的結(jié)合,進而激活很多不同類型的嗅感神經(jīng)元,這些不同類型的嗅感神經(jīng)元再把氣味分子的信息傳遞到嗅球里面。嗅感神經(jīng)元的軸突末端會和嗅球中的投射神經(jīng)元(包括僧帽細胞和叢狀細胞)的樹突形成突觸連接,然后再通過僧帽細胞和叢狀細胞的軸突進一步將氣味信息投射到高級的嗅覺皮層。嗅覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的異常是很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期癥狀,例如老年癡呆,帕金森病和精神分裂癥。但是這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和嗅覺功能障礙之間的關(guān)系還有待進一步的研究。 雖然已有大量的研究表明GSK3β和嗅覺系統(tǒng)都分別與很多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過程有密切的關(guān)系。然而,目前涉及GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能的研究非常少。為了能更好的理解GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能,我們首先來研究GSK3β在小鼠嗅覺系統(tǒng)發(fā)育過程中的時空分布變化,這些實驗數(shù)據(jù)對我們理解此重要激酶在嗅覺系統(tǒng)中可能的功能提供很好的前期基礎(chǔ)。 我們的結(jié)果顯示： 1、GSK3α在嗅覺相關(guān)腦區(qū),包括主嗅嗅上皮和附嗅犁鼻器、主副嗅嗅球的各類神經(jīng)元中都廣泛存在,但是不同發(fā)育時期在這些腦區(qū)的表達水平存在差異。 2、在嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育過程中,Y216-GSK3β的表達水平和細胞定位都呈現(xiàn)出動態(tài)變化的模式：在胚胎期,Y216-GSK3β在嗅球的各類神經(jīng)元廣泛表達,并且在嗅上皮的嗅感神經(jīng)元的胞體和軸突中都可以檢測到信號；在出生后早期,Y216-GSK3β在嗅感神經(jīng)元中的表達水平下降；成年后,Y216-GSK3β幾乎不在嗅感神經(jīng)元中表達,但仍廣泛存在于嗅球神經(jīng)元中。因此在成年的嗅球里面廣泛存在高活性狀態(tài)的GSK3β。 3、S9-GSK3β的表達水平和細胞定位也都呈現(xiàn)出動態(tài)變化的模式：在胚胎期,S9-GSK3β在嗅感神經(jīng)元的胞體中大量表達,但是不存在于嗅感神經(jīng)元軸突上面；在出生后早期,S9-GSK3β在嗅感神經(jīng)元的胞體中一直維持比較高的表達水平,在軸突中的表達量逐漸升高；在成年后,S9-GSK3β主要集中在嗅球的嗅神經(jīng)層和SEZ區(qū)域的未成熟神經(jīng)元(該區(qū)域主要由SVZ處遷徙過來的未成熟神經(jīng)元組成)。 4、我們發(fā)現(xiàn)在嗅覺系統(tǒng)的發(fā)育過程中,GSK3β的活性受到Wnt/Dvl/β-catenin信號通路的調(diào)控。 研究了GSK3β在小鼠嗅覺系統(tǒng)的時空表達情況后,我們進一步研究GSK3β在嗅覺系統(tǒng)里面可能參與的功能。由于以上表達模式的結(jié)果揭示了GSK3β的表達水平和活性(磷酸化狀態(tài))可能受到嗅覺活動(輸入)的影響,因此我們通過失嗅,氣味刺激的模型,結(jié)合免疫熒光,免疫印跡,電生理記錄,動物行為等等研究手段來探索GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的功能。 結(jié)果顯示： 1、嗅覺缺失(離子通道敲除的轉(zhuǎn)基因動物和硫酸鋅損毀嗅上皮兩種模型)會造成嗅感神經(jīng)的GSK3β的活性升高,但在嗅球中的GSK3β活性會降低；相反,增強氣味刺激會造成嗅球中的GSK3β的活性升高。嗅覺缺失(包括離子通道敲除的轉(zhuǎn)基因動物模型和硫酸鋅損毀嗅上皮的動物模型)會造成嗅感神經(jīng)中的GSK3β的活性升高,但是會降低嗅球中GSK3β的活性；相反,增強氣味刺激會造成嗅球中的GSK3β的活性升高 2、抑制GSK3β的活性以后,嗅球顆粒細胞層的神經(jīng)元自發(fā)活動減弱。 3、通過特異性的GSK3β抑制劑,我們發(fā)現(xiàn)降低GSK3β的活性不影響小鼠正常的氣味辨別行為,但是會影響動物的正常習(xí)慣化行為以及對氣味的短期記憶能力。 以上結(jié)果表明GSK3β在嗅覺系統(tǒng)中的活性(磷酸化狀態(tài))會受到神經(jīng)元活性的影響,并且這個激酶自身的活性反過來也會影響嗅球神經(jīng)元的活性,這種相互作用的模式對于嗅覺信息處理功能具有很重要的意義。通過以上研究,我們進一步地了解了這樣一個參與到很多生理和病理過程的激酶在嗅覺系統(tǒng)中的功能。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院研究生院（武漢物理與數(shù)學(xué)研究所）
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R363

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6 ;嗅覺標(biāo)記蛋白在嗅覺系統(tǒng)的研究進展[J];國外醫(yī)學(xué).耳鼻咽喉科學(xué)分冊;1998年02期

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9 岳文;;神奇的外激素與第二嗅覺[J];科學(xué)世界;1999年02期

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8 馬驥;龍春富;;應(yīng)用嗅誘發(fā)電位對人嗅神經(jīng)損傷進行鑒定的可行性探討[A];全國第六次法醫(yī)學(xué)術(shù)交流會論文摘要集[C];2000年

9 陳志偉;羅萬能;顏志平;饒志遠;蘇素聯(lián);彭晉;陳忠;;氣味刺激的嗅覺腦功能磁共振成像研究[A];第十四屆全國波譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2006年

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本文編號：2764271