【摘要】：摘要：隨著人類基因組計(jì)劃和許多物種全基因組測序的完成,人類迎來了后基因組時(shí)代。在這一時(shí)代中,人們希望通過揭示基因及其產(chǎn)物蛋白質(zhì)的功能,解決與人類健康和疾病相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題。 研究表明在生物體內(nèi),細(xì)胞單元之間通過相互作用而發(fā)揮功能,這些相互作用形成了一個(gè)極其復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)。疾病的表現(xiàn)型是復(fù)雜交互網(wǎng)絡(luò)中各種生理和病理學(xué)過程的體現(xiàn)�；诰W(wǎng)絡(luò)的研究方法可以加深對細(xì)胞交互網(wǎng)、致病基因和疾病通路等的理解。相應(yīng)地,人們可以研制出更好的藥物以便更有效地治療疾病。研究人員將網(wǎng)絡(luò)理論在人類疾病、醫(yī)學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用研究稱為網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)不僅為系統(tǒng)探究分子水平上疾病的復(fù)雜性提供了支持平臺,還可幫助人們發(fā)現(xiàn)致病基因和篩選藥物靶點(diǎn)。 網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域廣泛。本論文期望采用計(jì)算分析的方法來對網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)中三個(gè)亟待解決的關(guān)聯(lián)問題進(jìn)行研究,拓展對疾病的發(fā)病機(jī)理、病理過程和治療方法等方面的了解。主要研究工作包括： (1)針對實(shí)驗(yàn)證實(shí)的(已標(biāo)記的)藥物-標(biāo)靶關(guān)系較少、存在大量未知的(未標(biāo)記的)藥物-標(biāo)靶關(guān)系,我們提出采用半監(jiān)督學(xué)習(xí)算法來預(yù)測藥物-標(biāo)靶關(guān)系。我們從網(wǎng)絡(luò)一致性的角度出發(fā),融合多種生物特征,利用特征選擇來預(yù)測藥物-標(biāo)靶相互作用關(guān)系,克服了有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法需要負(fù)樣本輔助預(yù)測的不足。理論分析表明算法的時(shí)間復(fù)雜度得到了降低,交叉驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明預(yù)測精度得到了提高。案例分析也得到了理想的預(yù)測結(jié)果。此外,我們還對未標(biāo)記的關(guān)系進(jìn)行了廣泛的預(yù)測,部分預(yù)測結(jié)果在現(xiàn)有藥物數(shù)據(jù)庫中得到了證實(shí)。 (2)雖然越來越多的研究表明與微RNA有關(guān)的變異、調(diào)控失常等均會引發(fā)各種疾病,但針對微RNA和OMIM疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系的研究較少,OMIM數(shù)據(jù)庫中大多數(shù)的疾病未有與其相關(guān)聯(lián)的微RNA信息。我們提出采用隨機(jī)游走算法來預(yù)測微RNA-OMIM疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系。我們首先構(gòu)建了OMIM疾病相似性網(wǎng)絡(luò)和微RNA-OMIM疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò),然后將隨機(jī)游走算法應(yīng)用于OMIM疾病相似性網(wǎng)絡(luò)中對候選疾病打分排序進(jìn)行預(yù)測。實(shí)驗(yàn)表明該算法具有一定的預(yù)測精度。我們預(yù)測并驗(yàn)證了部分排序在前的微RNA-OMIM疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系。 (3)隨機(jī)游走算法用于微RNA-疾病關(guān)系預(yù)測時(shí)只用到了疾病相似性信息。為了進(jìn)一步提高算法的預(yù)測精度,我們提出融合微RNA相似性信息、疾病相似性信息和微RNA-疾病二分圖拓?fù)湫畔⒂糜谖NA-疾病關(guān)系預(yù)測。我們充分研究了各相似性信息對算法預(yù)測精度的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明融合多種相似性信息可以提高算法的預(yù)測精度。我們選擇預(yù)測精度最好的算法NetCBI應(yīng)用于微RNA-疾病關(guān)系預(yù)測。部分預(yù)測的排序在前的微RNA-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系得到了相關(guān)數(shù)據(jù)庫的證實(shí)。 (4)單核苷酸多態(tài)(SNPs)可闡明不同人群和個(gè)體在疾病的易感性和抵抗性方面存在差異的原因。SNPs位點(diǎn)間存在連鎖不平衡關(guān)系,因此不需要對所有的SNPs位點(diǎn)進(jìn)行檢測,可以根據(jù)連鎖不平衡關(guān)系測定一部分SNPs(即標(biāo)簽SNPs)的信息,通過標(biāo)簽SNPs表征的信息覆蓋其余SNPs。我們對現(xiàn)有的基于連鎖不平衡的單種群標(biāo)簽SNPs選擇算法進(jìn)行廣泛的比較。同時(shí)提出了一個(gè)改進(jìn)的求解該問題的貪婪算法MinTag。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明算法MinTag較之前的算法能找到更少的標(biāo)簽SNPs,具有更高的節(jié)約率。實(shí)驗(yàn)還表明預(yù)先對數(shù)據(jù)集劃分為不相關(guān)的子區(qū)域可以大幅度降低程序的運(yùn)行時(shí)間。 本文對網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)中的上述三個(gè)關(guān)聯(lián)問題進(jìn)行研究,并提出了有效的求解算法。這些研究工作將會對生物學(xué)實(shí)驗(yàn)有指導(dǎo)意義。此外,本文提出的算法對其它類似的關(guān)聯(lián)問題也具有普遍意義。
【圖文】：

博士學(xué)位論文 1網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)概況及本文工作介紹1870個(gè)節(jié)點(diǎn)，2240條邊。網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)表示蛋白質(zhì)，邊表示兩個(gè)蛋白質(zhì)之間存在相互作用。研究表明該網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)無尺度網(wǎng)絡(luò)，少量度數(shù)高的節(jié)點(diǎn)(也稱為hub節(jié)點(diǎn))在網(wǎng)絡(luò)中起著至關(guān)重要的作用。網(wǎng)絡(luò)中的蛋白質(zhì)易形成簇(duster)，，最大簇里包含有大約78%的蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)分析還表明網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)的致死性(lethality)和連通性(connectivity)之間存在正相關(guān)的關(guān)系�；谌蚪M關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies； GWAS)得到的復(fù)雜疾病致病基因數(shù)據(jù)，Barrenas等人[15]構(gòu)建了復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)和復(fù)雜疾病致病基因網(wǎng)絡(luò)(圖1-3),并研究了復(fù)雜疾病共有的基因結(jié)構(gòu)。研究表明屬于同類的復(fù)雜疾病其致病基因并不總是相同，復(fù)雜疾病致病基因網(wǎng)絡(luò)還表現(xiàn)出高度的模塊化特點(diǎn)。Hidalgo等人[16]利用超過3千萬條的醫(yī)學(xué)記錄數(shù)據(jù)構(gòu)建了疾病表現(xiàn)型網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括1萬多種疾病。文獻(xiàn)[16]還研究了疾病網(wǎng)絡(luò)中疾病間同時(shí)發(fā)病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，網(wǎng)絡(luò)中疾病-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系和疾病網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)性等。

(genome-wide association studies； GWAS)得到的復(fù)雜疾病致病基因數(shù)據(jù)，Barrenas等人[15]構(gòu)建了復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)和復(fù)雜疾病致病基因網(wǎng)絡(luò)(圖1-3),并研究了復(fù)雜疾病共有的基因結(jié)構(gòu)。研究表明屬于同類的復(fù)雜疾病其致病基因并不總是相同，復(fù)雜疾病致病基因網(wǎng)絡(luò)還表現(xiàn)出高度的模塊化特點(diǎn)。Hidalgo等人[16]利用超過3千萬條的醫(yī)學(xué)記錄數(shù)據(jù)構(gòu)建了疾病表現(xiàn)型網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括1萬多種疾病。文獻(xiàn)[16]還研究了疾病網(wǎng)絡(luò)中疾病間同時(shí)發(fā)病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，網(wǎng)絡(luò)中疾病-疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系和疾病網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)性等。r ， r,I. *m'i ‘‘‘、‘ X \,/■ A. ！ ->? L \ ?■?' dii V圖1-2酵母蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)[〗4】Figure 1-2 Yeast protein interaction network4
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R36;TP393.09

【參考文獻(xiàn)】

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1 顧堅(jiān)磊;周雁;;中國基因組生物信息學(xué)回顧與展望[J];中國科學(xué)(C輯:生命科學(xué));2008年10期

2 劉偉;謝紅衛(wèi);;基于生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)潛在藥物靶標(biāo)[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2011年01期

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相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 汪小我;microRNA相關(guān)問題的計(jì)算分析[D];清華大學(xué);2008年

本文編號：2684531