【摘要】：B細(xì)胞是抗感染體液免疫中主要的介導(dǎo)細(xì)胞。起源于骨髓造血干細(xì)胞的B細(xì)胞經(jīng)歷了原B細(xì)胞(pro-B cells)、前B細(xì)胞(pre B cells)、未成熟B細(xì)胞(immature B cells)、過(guò)渡 B 細(xì)胞(transitional B cells)直到成熟 B 細(xì)胞(mature B cells)的發(fā)育過(guò)程。這一復(fù)雜過(guò)程涉及到多種細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用。在長(zhǎng)期生物進(jìn)化的過(guò)程中,免疫系統(tǒng)建立一套選擇性機(jī)制來(lái)阻止自身反應(yīng)性B細(xì)胞的產(chǎn)生,從而避免自身抗體的出現(xiàn)。BCR的交聯(lián)可以導(dǎo)致不成熟B細(xì)胞的受體編輯,細(xì)胞無(wú)能或凋亡,以阻止自身反應(yīng)性B細(xì)胞進(jìn)入外周組織。研究對(duì)B細(xì)胞無(wú)能的調(diào)節(jié)機(jī)理是本論文的重點(diǎn)。免疫細(xì)胞無(wú)能狀態(tài)是免疫耐受的主要的生理機(jī)制。PLC γ 2是B細(xì)胞信號(hào)通路的一個(gè)重要的信號(hào)分子。以往的研究已證明了 PLC γ 2在B細(xì)胞發(fā)育和功能的重要性。在本論文的第二部分(第二章)應(yīng)用PLCγ2敲除小鼠探討了 PLC γ 2對(duì)B細(xì)胞無(wú)能狀態(tài)調(diào)節(jié)的機(jī)制。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLC γ 2對(duì)B細(xì)胞的無(wú)能狀態(tài)起到了基本的調(diào)節(jié)作用。敲除PLCγ2的小鼠,其B細(xì)胞庫(kù)中的無(wú)能細(xì)胞急劇減少,同時(shí)自身抗體水平顯著性的增高,相應(yīng)組織和器官也出現(xiàn)炎性浸潤(rùn)的表現(xiàn)。另一方面通過(guò)對(duì)誘導(dǎo)B細(xì)胞無(wú)能的小鼠模型的研究,我們發(fā)現(xiàn)由于PLC γ 2的缺陷打破了自身抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞無(wú)能狀態(tài),并導(dǎo)致了血清自身抗體水平的提高。對(duì)B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)一步研究表明PLC γ 2的缺陷加強(qiáng)BCR近端信號(hào)通路。上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明PLC γ 2可能是通過(guò)對(duì)BCR信號(hào)的正、負(fù)反饋兩方面調(diào)節(jié)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)B細(xì)胞耐受的調(diào)節(jié)。因此,PLCγ2在B細(xì)胞免疫耐受中扮演十分重要的作用。PP2A是一種絲/蘇氨酸磷酸酶,它能使蛋白質(zhì)脫磷酸,在新陳代謝、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程中均起到顯著作用。本文的第三部分(第三章)通過(guò)蛋白磷酸酶的催化亞基Cα(PP2A Cα)條件性敲除小鼠探討PP2A Cα對(duì)B細(xì)胞發(fā)育的影響。結(jié)果顯示,敲除PP2ACα后導(dǎo)致了小鼠早期B細(xì)胞,未成熟B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的大量減少,從而阻礙B細(xì)胞的發(fā)育。因此,PP2A Cα在小鼠B細(xì)胞的早期發(fā)育中具有重要的調(diào)控作用。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2629674