【摘要】：第一部分乙肝病毒樹狀系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系構(gòu)建 乙型肝炎病毒是一個重要的傳播廣泛的傳染源,至少可分為8種不同的基因型,它引起全世界數(shù)十億人感染。HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系為HBV的進化和傳播史提供了重要線索。但是,重新構(gòu)建HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系并不是非常容易。特別是基因型A,B和C間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,由于基因型間的重組引起的混雜效應,之前的研究還未闡述清楚。為了揭示HBV的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系,本研究構(gòu)建了系統(tǒng)發(fā)育樹以重現(xiàn)HBV基因型間的大部分進化關(guān)系。 本研究在盡可能減少重組所引起的混雜效應的基礎上,基于HBV基因組片段的一致性構(gòu)建了HBV基因型間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。重構(gòu)的系統(tǒng)發(fā)育樹可靠地捕獲了大部分HBV基因型的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。重構(gòu)的系統(tǒng)發(fā)育樹關(guān)系揭示了基因型B和C比基因型A和B或基因型A和C有更近的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。而且,這種分布關(guān)系得到了HBV基因型的地理分布關(guān)系的進一步佐證。 根據(jù)HBV基因型的地理分布和系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系推測,亞洲人攜帶的的HBV基因型B和C可能起源于歐洲。本研究所采用的一系列系統(tǒng)發(fā)育學研究方法為有遺傳重組的病毒系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系的重構(gòu)提供了一個可靠并有效的解決途徑。 第二部分乙肝病毒堿基替換形式趨異研究 遺傳學替換為所有物種進化的基本驅(qū)動力,包括乙型肝炎病毒(HBV)。遺傳替換經(jīng)過時間的積累增加了個體序列間的遺傳差異并且導致新的遺傳譜系的產(chǎn)生。因為遺傳變異對HBV的生物學特征和HBV感染的臨床表現(xiàn)都有重要的影響,通過研究HBV的遺傳替換形式來理解HBV的生物學變得非常重要。我們使用3287條全長HBV序列,通過比較不同HBV譜系對HBV遺傳位點的替換形式進行研究。在不同的HBV譜系中鑒別出20個基因組位點的歷史遺傳替換形式存在顯著差異,位點之間的突變差異具有顯著的相關(guān)性。結(jié)果顯示某些譜系的特殊位點堿基的“驅(qū)動“突變推動了相關(guān)位點的進化。20個位點的發(fā)現(xiàn)也表明可能潛在更多的HBV基因組進化趨異位點。因為本研究所用HBV序列數(shù)目的有限,且”驅(qū)動“突變對大多數(shù)HBV基因組上的位點的進化驅(qū)動力可能比較微弱,因此發(fā)現(xiàn)的具有顯著突變差異的位點數(shù)量比較有限。然而,基因組重要區(qū)域的遺傳替換往往會影響HBV感染的臨床表現(xiàn)、抗病毒藥物耐藥性的產(chǎn)生和原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展。因此,我們對HBV遺傳替換研究的發(fā)現(xiàn)不僅有助于HBV進化的研究,而且有助于探索臨床表現(xiàn)與HBV遺傳差異的關(guān)系。
【圖文】：

第一部分乙肝病毒樹狀系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系構(gòu)建第一章前言1.1乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus)感染是一個世界性的公共健康問題，是人類健康與生命的重大威脅，全世界有20億人曾感染過乙肝病毒，其中3.5-4億人成為慢性HBV攜帶者。且據(jù)估計每年有600,000人死于HBV急性或慢性感染相關(guān)疾病，乙型肝炎病毒的傳染性比艾滋病病毒強50-100倍，是影響衛(wèi)生工作者的一大職業(yè)危害[1]。大約15-40%乙肝病毒感染者會發(fā)展成為肝硬化、肝衰竭、肝癌[2]。乙肝病毒是世界第10大致死病因，其引起的肝癌成為了第五大常見癌癥，每年導致30-50萬的人死亡[3]。adw2

?2002 Jarres A. PB'kins圖1-2乙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖完整的乙肝病毒為直徑42nm的顆粒，分為外殼和核心兩部分。外殼由表面抗原（HBsAg)組成，分別由大表面蛋白，中表面蛋白和小表面蛋白構(gòu)成。核心部分為核心蛋白（HBcAg)與被其包被的長3.2kb部分雙鏈DNA和病毒聚合酶的直徑27nm的二十面體核衣殼（圖1-2)。乙肝病毒（HBV)侵入人體后，依靠其外膜識別粘附于肝細胞表面蛋白，脫殼（HBsAg)進入肝細胞內(nèi)，剩下的核衣殼在細胞質(zhì)中進一步脫殼（HBcAg)，，HBV-DNA進入肝細胞核，在核內(nèi)部分環(huán)狀HBV-DNA得到修復，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)c在肝細胞酶的幫助下
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R373.21

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 ;Relationship between HBV genotypes and anti-viral therapeutic efficacy of interferon-alpha[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2007年02期

2 許軍,王齊欣,蔣棟,叢旭,費然,陳紅松,魏來,王宇;建立依賴型特異性核苷酸的乙型肝炎病毒基因分型方法[J];中華檢驗醫(yī)學雜志;2003年02期

本文編號：2588950