【摘要】： Myostatin,又稱Growth and Differentiation Factor 8(GDF8),屬TGF-β超家族成員,在骨骼肌生長發(fā)育過程中起著重要的負調(diào)控作用。Myostatin KO小鼠除全身肌肉異常發(fā)達外,還發(fā)現(xiàn)該小鼠脂肪堆積、血脂水平等都低于野生型小鼠并且抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。此外,myostatin還參與了脂肪發(fā)育過程中的調(diào)控。因此,myostatin的功能不僅僅局限于抑制肌肉生長,還可能參與了更廣泛的代謝調(diào)控。 本論文首先在建立各種糖尿病動物模型的基礎(chǔ)上研究myostatin的表達水平與胰島素抵抗、肥胖及糖尿病的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)myostatin在1型糖尿病中表達上調(diào)并且這種上調(diào)與1型糖尿病的肌肉萎縮有相關(guān)性。此外還發(fā)現(xiàn),在ob/ob和db/db小鼠的白色脂肪中myostatin表達顯著升高,而骨骼肌中未發(fā)現(xiàn)變化。我們在建立myostatin與胰島素抵抗糖尿病的某種關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上,探討了myostatin可能在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用。 其次,通過分析myostatin KO小鼠骨骼肌基因芯片,發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠骨髂肌中脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達減少,暗示myostatin可能參與骨骼肌脂肪酸代謝途徑調(diào)節(jié)。而我們的體外細胞實驗也表明myostatin能促進C2C12肌管細胞脂肪酸代謝調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α和PPARδ的表達。此外,AMPK-ACC通路是公認的最為快速直接的脂肪酸氧化調(diào)節(jié)的信號通路。我們的實驗結(jié)果證實,myostatin以時間和劑量依賴的方式激活A(yù)MPK-ACC通路并且該通路的激活依賴于其上游的CaMKK2激酶。同時,我們還發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠的骨骼肌在食物缺乏的條件下,AMPK-ACC通路的激活明顯低于野生型。線粒體功能直接決定了脂肪氧化強度。我們發(fā)現(xiàn)myostatin能上調(diào)線粒體蛋白Cyto C和VDAC的表達,但對線粒體的生成沒有影響。而myostmin KO小鼠骨骼肌中線粒體蛋白Cox IV的表達也明顯降低。這些提示myostatin可能參與了骨骼肌脂肪酸代謝的調(diào)控。 本研究為揭示myostatin新的代謝功能為理解肌肉胰島素抵抗的發(fā)生機制提供新思路,同時也為改善肌肉胰島素抵抗提供新的靶點。此外,還為我們重新審視肌肉這個最大的內(nèi)分泌器官的主動代謝調(diào)節(jié)功能提供依據(jù)。
[Abstract]:Myostatin, also known as Growth and Differentiation Factor 8 (GDF8), is a member of the TGF- 尾 superfamily and plays an important negative regulatory role in the growth and development of skeletal muscle. Blood lipid levels were lower in wild-type mice than in wild-type mice and were resistant to obesity induced by a high-fat diet. In addition, myostatin is involved in the regulation of fat development. Therefore, the function of myostatin is not only to inhibit muscle growth, but also to participate in broader metabolic regulation. In this paper, we first study the relationship between the expression of myostatin and insulin resistance, obesity and diabetes on the basis of establishing various animal models of diabetes. The results showed that the expression of myostatin was up-regulated in type 1 diabetes mellitus and was associated with muscular atrophy in type 1 diabetes mellitus. In addition, the expression of myostatin in white fat of ob/ob and db/db mice was significantly increased, but no change was found in skeletal muscle. On the basis of establishing some association between myostatin and insulin resistance diabetes, we discussed the possible role of myostatin in the development of diabetes mellitus. Secondly, by analyzing the gene chip of skeletal muscle in myostatin KO mice, it was found that the gene expression related to lipid metabolism in the iliac muscle of myostatin KO mice decreased, suggesting that myostatin might be involved in the regulation of fatty acid metabolism pathway in skeletal muscle. Our cell experiment in vitro also showed that myostatin could promote the expression of PGC-1 偽 and PPAR 未, the key transcription factors of fatty acid metabolism regulation in C2C12 myotubule cells. In addition, AMPK-ACC pathway is recognized as the most rapid and direct fatty acid oxidation regulation signaling pathway. Our results confirm that myostatin activates the AMPK-ACC pathway in a time-and dose-dependent manner and the activation of the pathway is dependent on its upstream CaMKK2 kinase. At the same time, we also found that the activation of AMPK-ACC pathway in skeletal muscle of myostatin KO mice was significantly lower than that of wild type under the condition of food deficiency. Mitochondrial function directly determines the oxidation intensity of fat. We found that myostatin could up-regulate the expression of mitochondrial protein Cyto C and VDAC, but had no effect on mitochondrial production. The expression of mitochondrial protein Cox IV in skeletal muscle of myostmin KO mice was significantly decreased. These results suggest that myostatin may be involved in the regulation of fatty acid metabolism in skeletal muscle. This study provides a new idea for understanding the mechanism of muscle insulin resistance and a new target for improving muscle insulin resistance in order to reveal the new metabolic function of myostatin. In addition, it provides a basis for us to re-examine the active metabolic regulation of muscle, the largest endocrine organ.
【學(xué)位授予單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類號】：R341;R587.1

【共引文獻】

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本文編號：2455622