【摘要】： 樹突狀細胞(DCs)是體內(nèi)功能最強的專職抗原遞呈細胞(APC),能攝取并加工處理免疫原性多肽,以MHC分子-抗原肽復合物形式表達于細胞表面,MHC分子/抗原肽復合物能被抗原特異性T細胞受體(TCR)識別,聯(lián)合DCs表面的共刺激分子,為T細胞相關(guān)免疫反應提供了啟動信號,進而通過輔助型T細胞調(diào)節(jié)B細胞增值,在免疫應答和免疫耐受的誘導中具有獨特的地位,是介導先天性免疫和獲得性免疫的橋梁。 DCs以未成熟狀態(tài)廣泛分布于人體各器官,在攝取抗原或接受到炎癥因子如LPS、IL-1、TNF-α、CD40配體刺激后,DCs吞噬能力下降,表面黏附分子表達發(fā)生改變,CD80、CD86、MHCⅡ等表面分子表達升高,進入成熟狀態(tài),轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)T細胞區(qū)域,刺激T細胞分化增殖,從而啟動免疫應答。 4-1BB分子(CD137)為Ⅰ型糖蛋白,是腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族的重要成員。4-1BB分子首先發(fā)現(xiàn)于小鼠活化T細胞表面,在NK細胞、NKT細胞、CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓來源的單核、多個核細胞上都有表達,該分子提供的共刺激信號能有效促進CD4~+、CD8~+T細胞增殖以及細胞因子分泌,維持T細胞較長時間克隆擴增并拮抗活化誘導凋亡(AICD)。最近有研究表明,DCs也可組成型表達4-1BB分子,并且該分子介導的信號能促進DCs表型的改變以及功能的成熟。 本研究使用4-1BB激發(fā)型抗體2A激發(fā)經(jīng)過磁珠純化的小鼠骨髓來源樹突狀細胞(BMDC)表面4-1BB分子,以揭示DCs表面4-1BB分子的功能。 本文第一部分研究了4-1BB分子激發(fā)對腫瘤上清誘導的DCs凋亡的拮抗作用。研究結(jié)果表明,通過4-1BB激發(fā)型抗體2A激發(fā)DCs上4-1BB信號可以有效對抗小鼠黑色素瘤B16上清所誘導的DCs凋亡,和CD40激發(fā)型抗體1c10所介導的CD40信號效果類似但較弱。進一步研究發(fā)現(xiàn),激發(fā)4-1BB信號可以誘導DCs胞內(nèi)NF-κB p65亞基從胞漿向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,表明DCs上4-1BB信號可能通過包含NF-κB在內(nèi)的胞內(nèi)信號傳導途徑達到抗凋亡功能。 第二部分研究了經(jīng)過4-1BB激發(fā)成熟的DCs對T細胞的影響。檢測表明,淋巴細胞混合培養(yǎng)3～5天后,CD40和4-1BB信號刺激后DCs組均可在顯微鏡下觀察到CD4~+T細胞的增殖。在培養(yǎng)第5天,我們檢測到CD40和4-1BB信號刺激后DCs可使部分CD4~+T表面出現(xiàn)Th1細胞標志性分子Tim3的表達。這說明經(jīng)過4-1BB信號刺激分化成熟的DCs能有效刺激CD4~+T細胞向Th1細胞分化增殖。但在增殖的同時,和CD40信號組不同,我們觀察到4-1BB信號組出現(xiàn)強烈T細胞凋亡,并且凋亡率隨著時間的增加而增長。 本研究表明,DCs上4-1BB信號的激活能通過包含NF-κB通路在內(nèi)的胞內(nèi)信號傳導途徑向DCs傳遞一個免疫信號,增強DCs對抗腫瘤上清誘導凋亡的能力,并能通過激活DCs,刺激部分CD4~+T細胞向Th1細胞分化增殖。但同時,4-1BB信號活化的DCs可能通過某種途徑誘導活化的CD4~+T細胞凋亡。這些研究結(jié)果將為4-1BB激發(fā)型抗體的腫瘤免疫治療和自體性免疫疾病治療提供重要參考。
[Abstract]:Dendritic cells (DCs) are the most potent antigen presenting cells in vivo. (APC), can absorb and process immunogenic peptides and express them in the form of MHC molecule-peptide complexes. MHC / peptide complexes can be recognized by antigen-specific T cell receptor (TCR), combined with costimulatory molecules on the surface of DCs, which provide a start-up signal for T-cell-related immune response, and then regulate B cell proliferation through helper T cells. It plays a unique role in the induction of immune response and tolerance, and is the bridge between innate immunity and acquired immunity. DCs is widely distributed in various organs of human body in immature state. After ingesting antigen or receiving stimulation of inflammatory factors such as LPS,IL-1,TNF- 偽 and CD40 ligand, the phagocytosis of DCs decreases, the expression of surface adhesion molecules changes, and CD80,CD86, occurs. The expression of surface molecules such as MHC 鈪，

本文編號：2437700