本文選題：1型糖尿病疫苗　切入點：噴霧干燥　出處：《中國協(xié)和醫(yī)科大學》2009年碩士論文

【摘要】： 疫苗對乙型肝炎、艾滋病、類風濕性關節(jié)炎、癌癥及其他感染性疾病的防治和治療發(fā)揮著重要的作用,預防和治療傳染性疾病及人類非傳染性重大疾病最有效的方法是接種疫苗。疫苗包括預防性疫苗和治療性疫苗,隨著生物技術的發(fā)展,未來的疫苗將以化學合成和重組DNA技術為主的肽類和蛋白質(zhì)亞單位疫苗以及核酸疫苗為主,但由于其在體內(nèi)的快速降解和消除而使它們存在的藥劑學缺陷。目前普遍采用的接種方式為注射,這種方式存在制作費用高、耐受性差和需專業(yè)技術人員操作等問題。另外,由于單獨接種疫苗引起的免疫應答微弱,為提高疫苗的免疫原性,需多次接種或應用佐劑以誘導出更理想的免疫應答�？山到獾木酆衔镂⑶蚴且环N具有佐劑效應的疫苗控釋系統(tǒng),它可以提供大量抗原并保護其免受生理條件下的快速降解,通過微球對所包埋抗原的持續(xù)或脈沖釋放行為,有效模擬傳統(tǒng)疫苗多次免疫程序,在相當長時間內(nèi)持續(xù)提供抗原。因而可降解的聚合物微球作為一種有效的靶向遞送系統(tǒng),減少接種次數(shù)和免疫原的使用總量,因而可以改進病人的適應性、降低用藥成本。 許多傳染性疾病是通過病原微生物與消化道、呼吸道和生殖道的表面黏膜接觸而引起的,口服疫苗給藥系統(tǒng)(orally administered vaccine deliverysystem,OAVDS)使用方便且直接刺激易感染部位(胃腸道黏膜)產(chǎn)生抗體,在抵御病原體入侵,尤其對最初在黏膜部位的病原體感染發(fā)揮重要作用,同時對兒童免疫、地區(qū)疾病的防治亦表現(xiàn)出特別的優(yōu)勢,而且OAVDS在減少接種次數(shù)、降低接種脫漏率、提高疫苗貯運管理效率及簡化接種方式等方面具有重要意義。以胃腸道黏膜為輸送部位的OAVDS,是目前疫苗遞送研究的熱點之一。但由于受胃腸道因素的影響,多數(shù)蛋白類藥物易失活且吸收差,致使生物利用度低,其口服給藥系統(tǒng)研究仍面臨挑戰(zhàn)。為了解決胃腸道因素對疫苗活性影響,提高疫苗的免疫效果,增強疫苗的穩(wěn)定性、靶向性及延長疫苗作用的效期,目前新型的疫苗載體一微球載體可有效避免胃腸道環(huán)境對疫苗的降解作用,在實現(xiàn)整體式攝取后,于免疫效應部位引發(fā)高效的應答反應,最終實現(xiàn)疫苗的單劑量接種。目前,已有流感、乙肝和百日咳桿菌、支原體肺炎、破傷風等多種疫苗采用微粒形式作為口服接種的載體,源于腸毒性大腸桿菌移生因子抗原的口服微球疫苗已進入臨床前試驗。 本研究首次采用水溶性殼聚糖、海藻糖作為保護劑配方,通過噴霧干燥技術制備了噬菌體展示的1型糖尿病殼聚糖微球疫苗。掃描電鏡下觀察其形態(tài)及粒徑大小,滴度法檢測其活性及熱穩(wěn)定性。結果通過噴霧干燥法制備了粒徑大小為5-50μm左右的殼聚糖微球疫苗,收率在35%-53%左右,滴度檢測顯示噴霧干燥后實驗組樣品的滴度與對照組相比均降低,并且實驗組的滴度隨著入口溫度的升高先升高而后降低,熱穩(wěn)定性分析顯示噴霧干燥樣品37℃保存一周和25℃保存6個月后,滴度下降的幅度明顯小于對照組,6個月后實驗中滴度最小降幅為21.86%、最大降幅為36.34%,而對照組下降了57.79%,與對照組相比制備的殼聚糖微球疫苗具有更好的熱穩(wěn)定性。此外,通過對結果的正交分析,我們確定了最佳的噴霧干燥工藝A4B1C3D2,即殼聚糖的濃度為1%、殼聚糖與海藻糖的重量比為5:1、進口溫度為160℃、空氣流速為3.0m/s。
[Abstract]:The vaccine of hepatitis B, AIDS, rheumatoid arthritis, prevention and treatment of cancer and other infectious disease plays an important role in the prevention and treatment of infectious diseases and non infectious diseases of major human method is the most effective vaccine. The vaccine including preventive vaccines and therapeutic vaccines, with the development of biotechnology, the future the vaccine will be based on the chemical synthesis and recombinant DNA technology based peptide and protein subunit vaccine and nucleic acid vaccine, but because of its rapid degradation in vivo pharmaceutics and elimination and make them the defects of inoculation. Widely used for injection, this method has high production costs, poor tolerance and problems the operation of specialized technical personnel. In addition, the immune responses induced by vaccination alone is weak, in order to improve the immunogenicity of the vaccine, vaccination should be used repeatedly or adjuvant The immune response induced by better. Biodegradable polymer microsphere is a kind of adjuvant vaccine delivery system, which can provide a lot of antigen and protect it from rapid degradation under physiological conditions, the microspheres for embedded antigen continuous or pulsed release behavior, effective simulation of traditional vaccine program. Continue to provide antigen in quite a long time. So the biodegradable polymer microspheres as an effective targeting delivery system, reduce the use of the original total inoculation times and immunity, thus can improve the adaptability of patients, reduce drug costs.
Many infectious diseases by pathogenic microorganisms and gastrointestinal mucosal contact surface, respiratory and reproductive tract caused by the drug delivery system for oral vaccine (orally administered vaccine deliverysystem, OAVDS) is easy to use and easy to directly stimulate the infection site (gastrointestinal mucous membrane) to produce antibodies against the pathogens in the invasion, especially play an important role in the initial infection in the mucous membranes of pathogens, at the same time on children's immunity, prevention of disease in this area also showed a special advantage, and OAVDS in reducing inoculation times, reduce the rate of missed vaccination, has important significance to improving the management efficiency and reduce the inoculation of vaccine storage and transportation methods. In the gastrointestinal mucosa for delivery site OAVDS, is one of the hot spot vaccine delivery at present. But due to the influence of gastrointestinal factors, most protein drugs are easy to inactivation and poor absorption, resulting in low bioavailability, the Oral administration system research is still facing challenges. In order to solve the gastrointestinal influencing factors of vaccine activity, improve the immune effect of vaccine, vaccine enhanced stability, targeting and extend the validity of the vaccine, the vaccine vector model of the microspheres can effectively avoid the degradation of the gastrointestinal environment of the vaccine, to achieve the overall type ingestion on the immune effector trigger response efficiency, single dose vaccination and ultimately vaccines. At present, the existing influenza, hepatitis B and pertussis, mycoplasma pneumonia, tetanus vaccine using multiple carrier particles form as oral inoculation, source colonization factor antigen oral microsphere vaccine has entered clinical trials in the intestine the toxicity of Escherichia coli.
This is the first study to the water soluble chitosan, trehalose as the protective agent, were prepared by spray drying technique of type 1 diabetes chitosan microsphere vaccine phage display. Scanning electron microscopy to observe the morphology and particle size, determine its activity and thermal stability was prepared by spray drying process. The results of the particle size for about 5-50 m chitosan microsphere vaccine, the yield was about 35%-53%, was detected after spray drying experiment group sample titer was lower compared with control group, the experimental group and the titer increased with the temperature of the entrance first increased and then decreased with high thermal stability, analysis showed that spray drying samples stored at 37 week and 25 stored at 6 months after the titer decreased significantly than the control group, after 6 months the titer minimum decrease is 21.86% and the largest decline of 36.34%, while the control group decreased by 57.79%, and the control group Compared with the thermal stability of the prepared chitosan microsphere vaccine has better. In addition, through orthogonal analysis of the results, we determine the optimal A4B1C3D2 spray drying process, namely the concentration of chitosan was 1%, chitosan and trehalose in the weight ratio of 5:1, inlet temperature is 160 DEG C, the air flow rate is 3.0m/s.

【學位授予單位】：中國協(xié)和醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2009
【分類號】：R392

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