本文關(guān)鍵詞：新型小分子化合物調(diào)控單核—巨噬細(xì)胞的分化及功能　出處：《南京大學(xué)》2013年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：炎癥反應(yīng)是由組織損傷或病原體感染引發(fā)的免疫反應(yīng)過程,其主要功能在于清除損傷的組織和入侵的病原體,恢復(fù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。當(dāng)免疫反應(yīng)發(fā)生紊亂或者持續(xù)時(shí)間過長,會(huì)使細(xì)胞持續(xù)分泌促炎囚子,從而引發(fā)慢性炎癥損傷,進(jìn)一步引發(fā)多種慢性疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、肥胖、糖尿病以及自身免疫病等,特別是炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。 多個(gè)細(xì)胞群通過釋放促炎因子、趨化因子、一氧化氮、環(huán)氧合酶-2和細(xì)胞粘附因子參與到免疫反應(yīng)這一復(fù)雜過程中。其中,血液循環(huán)中的單核細(xì)胞是一群多向性的前體細(xì)胞,微環(huán)境中的細(xì)胞因子決定了單核-巨噬細(xì)胞的分化方向及功能。因此,尋找能夠有效抑制巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活、炎性因子過量合成以及釋放的小分子化合物,成為藥物開發(fā)領(lǐng)域一個(gè)熱點(diǎn)方向。 過氧化物酶體增生物激活受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, PPARγ)屬于Ⅱ型核激素受體超家族成員,是一類能被脂肪酸樣化合物過氧化物酶體增殖劑和配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。PPARγ的配體如羅格列酮、匹格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮等噻唑烷二酮類化合物(thiazolidinediones, TZDs)能夠有效治療Ⅱ型糖尿病并應(yīng)用于臨床。經(jīng)過研究,人們發(fā)現(xiàn)了PPARγ通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝來影響機(jī)體的胰島素敏感性的作用機(jī)理,以及在細(xì)胞分化、動(dòng)脈粥樣硬化、巨噬細(xì)胞的功能和免疫等方面發(fā)揮的重要作用。此外,PPARγ的配體還可以通過改變轉(zhuǎn)錄因子的活性、細(xì)胞表面分子的表達(dá)或者白血球細(xì)胞的招募等方式參與炎癥反應(yīng)的調(diào)控。基于上述理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù),我們合成一系列PPARy配體類似物,構(gòu)建活性小分子化合物庫,主要探究其對炎癥反應(yīng)的影響。 (1)為了在體外模擬單核-巨噬細(xì)胞的分化過程,我們利用巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate, PMA)處理人白血病單核細(xì)胞株THP-1,誘導(dǎo)其分化為巨噬細(xì)胞,并檢測小分子化合物對這一分化過程的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)#26小分子化合物可以顯著抑制單核-巨噬細(xì)胞的分化。(2)通過用PMA刺激THP-1誘導(dǎo)其分化為成熟的巨噬細(xì)胞,再利用細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)進(jìn)行體外刺激,從而構(gòu)建急性炎癥模型并檢測炎性因子的釋放。結(jié)果表明,#26小分子化合物可以顯著抑制MCP-1和IL-6的釋放。(3)為了進(jìn)一步在動(dòng)物水平驗(yàn)證#26小分子化合物抑制分化和炎癥的功能,我們構(gòu)建了用LPS刺激建立體內(nèi)急性炎癥模型。通過觀察小鼠生命體征并記錄存活時(shí)間以及檢測外周血液中炎性相關(guān)細(xì)胞因子的釋放情況,我們發(fā)現(xiàn)GW9662和#26小分子化合物均可延長小鼠的壽命。此外,#26小分子化合物雖然對IL-6的釋放沒有顯著影響,但是可以明顯降低TNF-α的釋放。(4)通過原位種植乳腺癌小鼠實(shí)驗(yàn),以常見的抗腫癌藥物紫杉醇(Paclitaxel)作為陽性對照,我們發(fā)現(xiàn)#26小分子化合物可以在早期抑制腫瘤生長,有效調(diào)節(jié)腹腔巨噬細(xì)胞(peritoneal macrophage, PM)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)的表型以及炎性相關(guān)細(xì)胞因子的釋放。 綜上所述,#26小分子化合物可以抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化,有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的炎性狀態(tài)；在LPS誘導(dǎo)急性炎癥模型和原位種植乳腺癌小鼠實(shí)驗(yàn)中,#26小分子化合物還可以緩解小鼠的急性炎癥癥狀、延長壽命,調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的表型。因此,無論是將#26小分了化合物作為工具探針去發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的分子靶點(diǎn)與信號通路,還是作為治療疾病的前體藥物進(jìn)一步探究其生物學(xué)功能,都具有極大的開發(fā)前景及應(yīng)用價(jià)值。
[Abstract]:Inflammation is a process of immune response caused by tissue injury or pathogen infection. Its main function is to remove damaged tissues and invaded pathogens and restore homeostasis in vivo. When the disorder or duration of immunity is too long, will make the cells continue to secrete pro-inflammatory choz, causing chronic inflammation, further lead to a variety of chronic diseases, including atherosclerosis, ischemic heart disease, obesity, diabetes and autoimmune diseases, especially the inflammation in carcinogenesis and in effect become the focus study.
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：1340521