本文關(guān)鍵詞：M112在胚胎干細胞多能性的維持以及分化過程中功能和機制的研究

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【摘要】：Trithorax家族進化上高度保守，均含有一個SET結(jié)構(gòu)域，催化組蛋白3第4位賴氨酸的甲基化對基因轉(zhuǎn)錄起激活作用。哺乳動物中Trithorax家族至少有六個成員：Mll1、Mll2（Alr）、Mll3、Mll4（Wbp7）、Set1A和Set1B，每一個成員對于機體生長發(fā)育具有重要功能，但部分成員在胚胎干細胞多能性的維持和分化過程的功能還沒有被闡明清楚。 本篇論文中我們發(fā)現(xiàn)Mll2對于小鼠胚胎干細胞多能性的維持是非必需的，但能影響胚胎干細胞的增殖。缺失Mll2，小鼠胚胎干細胞E14細胞周期阻滯于G1期，并且伴隨著CDKI表達的增加，如p16和p27。除此之外，缺失Mll2后胚胎干細胞向內(nèi)胚層缺陷，中胚層分化異常，尤其是完全喪失了向心肌細胞的分化的能力。通過染色質(zhì)免疫共沉淀實驗證明向心肌細胞分化缺陷主要是由于心肌細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子上啟動子區(qū)H3K4me3水平顯著下降引起的。 Mll2單個蛋白僅具有較低的甲基轉(zhuǎn)移酶功能，只有當其存在于一個蛋白復合體中（COMPASS）時才具有很強的活性。Mll2COMPASS中包含一個獨特的成員Utx，Utx能催化組蛋白3第27位賴氨酸的去甲基化，對基因轉(zhuǎn)錄也起激活作用，已有文獻報道Utx基因也對心肌細胞發(fā)育起重要作用，，能催化心肌細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子上啟動子區(qū)H3K27的去甲基化，促進心肌細胞分化。因此我們認為心肌細胞的分化過程中特異的基因既需要Mll2蛋白對其啟動子區(qū)H3K4me3修飾，還需要Utx蛋白對其啟動區(qū)H3K27去甲基化修飾，二者缺一不可。 綜上所述，我們揭示了Mll2在胚胎干細胞的增殖以及向心肌細胞分化中的重要調(diào)控作用，并且可能為心臟發(fā)育和一些心臟疾病的機制提出了一種全新的分子視角。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R329.2

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本文編號：1252229