本文關(guān)鍵詞：惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中FGFRs的預(yù)后作用

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【摘要】：目的惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)是一種罕見的高度惡性神經(jīng)源性軟組織肉瘤。由于病變常累及神經(jīng),且對(duì)放化療不敏感,故惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤的預(yù)后差,因此早期診斷并尋求新的預(yù)后因子十分重要。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(The fibroblast growth factor receptors,FGFRs)屬于酪氨酸激酶受體,它們主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化以及血管生成等。在腫瘤領(lǐng)域,以FGFR信號(hào)通路為靶點(diǎn)的靶向治療及相關(guān)藥物開發(fā)已經(jīng)取得很大的進(jìn)展。但是目前,FGFRs在惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中的作用研究尚少。在本研究中,本研究將對(duì)FGFRs在惡性周圍神經(jīng)鞘瘤中可能的作用進(jìn)行初步的研究。方法本研究從天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院選取了25例人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤組織樣本以及從美國(guó)M.D.Anderson腫瘤中心獲得了26例人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤組織樣本通過比較基因組雜交技術(shù)(microarray-based comparative genomic hybridization,a CGH)檢測(cè)FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4基因拷貝數(shù)改變情況。采用熒光原位雜交技術(shù)(Fluorescence in situ hybridization,FISH)對(duì)來自天津醫(yī)科大學(xué)的52例福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本進(jìn)行FGFR1基因拷貝數(shù)異常的驗(yàn)證。另外采用免疫組織化學(xué)染色(Immunohistochemistry,IHC)技術(shù)檢測(cè)63例(包括進(jìn)行FISH的52例樣本)人惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤福爾馬林固定石蠟包埋組織(Formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)中FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達(dá)水平。通過卡方檢驗(yàn)分析FGFR1基因狀態(tài)以及FGFRs蛋白表達(dá)水平與臨床病例資料的關(guān)聯(lián)性,并采用Spearman相關(guān)性分析FGFR1基因與FGFR1蛋白,以及FGFRs蛋白之間的相關(guān)性,Kaplan-Meier法分析FGFR1基因、FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGFR4蛋白的表達(dá)水平與惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者的總生存及無病生存期的關(guān)聯(lián)。結(jié)果1.a CGH檢測(cè)和后期的生物信息學(xué)分析顯示在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFR1基因拷貝數(shù)顯著擴(kuò)增(37%),而FGFR2和FGFR3基因的拷貝數(shù)是缺失的,其中FGFR2為41%,而FGFR3為27%,而FGFR4基因拷貝數(shù)沒有顯著性改變。2.FISH結(jié)果顯示FGFR1在52例惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤樣本中有14例是擴(kuò)增的,其存在兩種擴(kuò)增模式:片段擴(kuò)增模式和倍體擴(kuò)增模式,而與臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)在NF1型惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFR1基因擴(kuò)增頻率更高(χ2=5.091,p=0.024),但是與臨床預(yù)后沒有關(guān)系。3.免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFR1蛋白高表達(dá)(19/63,30.2%)的病人預(yù)后更好,而且是惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者獨(dú)立的預(yù)后因素(HR=0.357,95%CI=0.149 0.851,p=0.020),而且FGFR1蛋白的表達(dá)與FGFR1基因的擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性(χ2=4.924,p=0.026;r=0.308,p=0.026)。FGFR2蛋白在63例惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中陽性表達(dá)率為19.7%,FGFR3蛋白在這63例中均為陰性,而FGFR4蛋白在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是高表達(dá)的(51/62,82.3%),而且FGFR4蛋白高表達(dá)的病人無進(jìn)展生存更差(χ2=4.546,p=0.033),以上這四種蛋白的表達(dá)水平與臨床資料均無顯著相關(guān)性。4.根據(jù)FGFR1基因是否擴(kuò)增,將惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤患者分為兩個(gè)不同的亞組,在FGFR1基因擴(kuò)增的這組中,FGFR1高表達(dá)的病人總生存預(yù)后更好。聯(lián)合FGFR1和FGFR2蛋白的表達(dá),惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤又可以分為三個(gè)亞組,其中FGFR1和FGFR2都高表達(dá)亞組的患者總生存預(yù)后更好。結(jié)論本研究驗(yàn)證了FGFRs家族基因在MPNST中的的遺傳學(xué)改變,FGFR1基因拷貝數(shù)在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是擴(kuò)增的,并且發(fā)現(xiàn)FGFR1蛋白的表達(dá)是MPNST的獨(dú)立預(yù)后因素。FGFR4蛋白在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中是高表達(dá)的,且其表達(dá)是惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤無病生存期的預(yù)后因子。根據(jù)FGFR1基因是否擴(kuò)增以及FGFR1聯(lián)合FGFR2蛋白的表達(dá)可以將MPNST患者進(jìn)行了亞組分型,不同的亞型也與MPNST患者的預(yù)后有關(guān)。遺傳和分子學(xué)研究證實(shí)在惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤中FGFRs起著不同的預(yù)后作用。
【關(guān)鍵詞】：惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 預(yù)后 基因擴(kuò)增比較 基因組雜交熒光原位雜交免疫組織化學(xué)染色
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.4
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語/符號(hào)說明10-12
• 前言12-18
• 研究現(xiàn)狀、成果12-17
• 研究目的、方法17-18
• 一、對(duì)象和方法18-29
• 1.1 研究對(duì)象（組織標(biāo)本）18
• 1.2 實(shí)驗(yàn)材料18-21
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法21-28
• 1.4 統(tǒng)計(jì)方法28-29
• 二、結(jié)果29-49
• 2.1 FGFRs基因拷貝數(shù)改變29-31
• 2.2 FGFR1基因擴(kuò)增的驗(yàn)證31-35
• 2.3 FGFR1蛋白的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系35-41
• 2.4 FGFR2-4 蛋白的表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系41-49
• 三、討論49-54
• 3.1 MPNST中FGFRs基因拷貝數(shù)的改變可能與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)49-51
• 3.2 FGFRS蛋白表達(dá)可能與FGFRs基因拷貝數(shù)改變相關(guān)51
• 3.3 FGFRS蛋白表達(dá)水平的差異可能與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控相關(guān)51-52
• 3.4 FGFR1高表達(dá)可能是惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤良好預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)52
• 3.5 FGFRs不同的預(yù)后作用52-54
• 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-66
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明66-67
• 附錄67-70
• 綜述 肉瘤中FGFR信號(hào)通路的研究進(jìn)展70-82
• 綜述參考文獻(xiàn)77-82
• 致謝82-83
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷83

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4 金e，

本文編號(hào)：969860