本文關(guān)鍵詞：WIP1在缺氧腦損傷中的調(diào)節(jié)作用

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【摘要】：腦是人體對(duì)缺氧較為敏感的器官,嚴(yán)重缺氧能造成腦不可逆損傷,造成認(rèn)知、語(yǔ)言、行動(dòng)等能力的損害,甚至危及生命。缺氧最常見(jiàn)的形式是自然環(huán)境條件所致的氧缺乏和病理?xiàng)l件如缺血造成的氧缺乏,前者具有代表性的為高原環(huán)境中的缺氧,后者具有代表性的為缺血性缺氧。對(duì)缺氧造成的腦組織損傷而言,前者高原低氧環(huán)境中常因機(jī)體感染而誘發(fā)炎癥反應(yīng)累及腦組織,而缺氧的環(huán)境因素會(huì)進(jìn)一步加劇該炎癥反應(yīng),釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)又會(huì)通過(guò)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)加重腦組織損傷病變,我們稱之為高原低氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷。而對(duì)于后者病理性氧缺乏造成的腦損傷而言,缺血性腦卒中為典型代表。缺氧導(dǎo)致以上兩種腦損傷的分子機(jī)制主要包括缺氧加重組織炎癥反應(yīng)釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)來(lái)?yè)p傷腦組織,及細(xì)胞能量代謝障礙加重腦組織細(xì)胞壞死等。WIP1作為機(jī)體內(nèi)重要的磷酸酶,可以通過(guò)直接去除p38和NF-κB等重要信號(hào)分子的關(guān)鍵位點(diǎn)磷酸化來(lái)減緩炎癥反應(yīng),并且還可以通過(guò)調(diào)控p53磷酸化失活和泛素化降解來(lái)誘導(dǎo)p53突變,發(fā)揮抗細(xì)胞死亡及促存活的功能。因此,我們推測(cè)WIP1可能通過(guò)介導(dǎo)腦組織中的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)細(xì)胞壞死來(lái)調(diào)控缺氧腦損傷過(guò)程�；谝陨暇�索,本研究中我們主要探討了WIP1基因在高原低氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷及缺血性腦損傷中的功能,我們的結(jié)果和發(fā)現(xiàn)主要包括以下三個(gè)方面:。一、建立了一種模擬高原低氧炎癥導(dǎo)致腦損傷的小鼠模型以往高原條件的模擬通常采用高原現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)法、低氧混合氣體呼入法等,建模對(duì)象多為大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如大鼠、兔、犬、小型豬及牦牛等,但受制于成本、條件,開(kāi)展實(shí)驗(yàn)有一定的困難,也難于管理控制。本研究選用應(yīng)用最為廣泛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一——C57BL/6小鼠作為建模對(duì)象,利用低壓低氧艙模擬海拔6000米處的高原低氧環(huán)境,采用腹腔注射低劑量LPS誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),成功建立了一種能在平原地區(qū)有效、穩(wěn)定模擬高原低氧炎癥導(dǎo)致腦損傷的小鼠模型。我們對(duì)該小鼠模型的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示:1.外周循環(huán)中炎癥相關(guān)因子上調(diào)顯著:經(jīng)ELISA檢測(cè),小鼠血清中促炎因子IL-6、TNF-α及抑炎因子IL-10的水平均發(fā)生顯著的升高。2.腦組織結(jié)構(gòu)出現(xiàn)病理性改變:小鼠皮層和海馬部位發(fā)生細(xì)胞腫脹、細(xì)胞間隙增寬及核固縮深染等明顯組織損傷現(xiàn)象。此外我們首次發(fā)現(xiàn),與皮層及海馬兩個(gè)腦區(qū)相比,丘腦腹后核群區(qū)損傷更為嚴(yán)重,出現(xiàn)細(xì)胞排列紊亂現(xiàn)象。3.腦組織出現(xiàn)了代償性血管增生現(xiàn)象:利用CD31免疫熒光標(biāo)記技術(shù),我們檢測(cè)到建模小鼠腦內(nèi)皮層、海馬及丘腦腹后核群區(qū)部位出現(xiàn)不同程度上的CD31表達(dá)上調(diào),顯示在模擬高原低氧聯(lián)合LPS處理后,血管出現(xiàn)增生、新生以代償性地抵抗高原低氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷。4.小鼠運(yùn)動(dòng)認(rèn)知行為能力顯著降低:高原低氧炎癥導(dǎo)致腦損傷后,利用小鼠自發(fā)活動(dòng)視頻軌跡分析系統(tǒng)和小鼠新物體識(shí)別系統(tǒng)檢測(cè)到,小鼠運(yùn)動(dòng)認(rèn)知行為能力顯著受損。小鼠是應(yīng)用最為廣泛的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一。近些年來(lái),基因工程小鼠模型已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中重要研究工具和模式生物,因此,我們建立的模型有望廣泛應(yīng)用在低氧炎癥腦損傷領(lǐng)域,并為相關(guān)研究提供便利。二、揭示wip1基因缺失加劇高原低氧炎癥導(dǎo)致的小鼠腦損傷,明確了wip1基因在此病理?yè)p傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用。在前期成功建立的小鼠模型基礎(chǔ)上,我們利用wip1敲除小鼠,在動(dòng)物整體水平上研究并揭示了wip1對(duì)高原低氧炎癥導(dǎo)致腦損傷的調(diào)控作用。我們的結(jié)果顯示:模擬高原低氧聯(lián)合lps處理后,1.wip1敲除小鼠外周循環(huán)中炎癥因子表達(dá)上調(diào)更為顯著:經(jīng)elisa檢測(cè),wip1敲除小鼠血清中促炎因子il-6、il-1β、tnf-α及抑炎因子il-10的表達(dá)上調(diào)的更為顯著。2.wip1敲除小鼠腦組織中小膠質(zhì)細(xì)胞活化更為明顯:利用iba-1免疫組化染色實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到wip1敲除小鼠大腦皮層、海馬及丘腦腹后核群區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度明顯高于其在野生型小鼠中的活化程度,提示wip1缺失會(huì)加劇該病理?xiàng)l件下小膠質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。3.wip1敲除小鼠腦組織中炎癥反應(yīng)更為劇烈,相關(guān)炎癥因子表達(dá)上調(diào)更為顯著:經(jīng)elisa檢測(cè),wip1敲除小鼠腦組織中促炎因子il-6、il-1β、tnf-α的表達(dá)上調(diào)更為顯著,提示wip1缺失會(huì)加劇高原低氧腦組織炎癥反應(yīng),進(jìn)而可加劇腦組織損傷。4.wip1敲除小鼠腦組織結(jié)構(gòu)損傷更為嚴(yán)重:腦組織he染色結(jié)果顯示,wip1敲除小鼠顯示出更為嚴(yán)重的腦組織損傷,皮層及海馬部位出現(xiàn)的細(xì)胞腫脹、細(xì)胞間隙增寬、神經(jīng)元皺縮伴隨核固縮深染和丘腦腹后核群區(qū)細(xì)胞排列紊亂等現(xiàn)象更為明顯,提示wip1缺失加重了高原低氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷,進(jìn)而影響其運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知行為能力。5.wip1敲除小鼠運(yùn)動(dòng)認(rèn)知行為能力損傷更為嚴(yán)重:高原低氧炎癥導(dǎo)致腦損傷后,利用小鼠自發(fā)活動(dòng)視頻軌跡分析系統(tǒng)和小鼠新物體識(shí)別系統(tǒng)檢測(cè)到,wip1敲除小鼠的自發(fā)活動(dòng)能力及新物體識(shí)別能力均下降的更為明顯,揭示wip1缺失會(huì)加重小鼠腦損傷后的運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知能力障礙。我們的研究揭示,wip1缺失后會(huì)顯著地加重小鼠在高原環(huán)境中炎癥誘發(fā)的腦損傷,影響其認(rèn)知行為能力。這將為研究wip1在其它高原感染疾病和高原腦病中的作用提供新的借鑒意義。三、初步探討了wip1基因在小鼠缺血性腦損傷中的作用,初步發(fā)現(xiàn)wip1有對(duì)抗缺血性腦損傷的功能。本研究分別從動(dòng)物整體、細(xì)胞及分子三個(gè)層面對(duì)wip1在缺血性腦損傷中的作用進(jìn)行了初步探索性研究。我們?nèi)〉玫慕Y(jié)果有:1.發(fā)現(xiàn)了WIP1在腦組織缺血側(cè)表達(dá)上調(diào):我們通過(guò)制作小鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞(MACO)模型,并利用Western Blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到,WIP1在缺血側(cè)的表達(dá)明顯高于其在對(duì)照側(cè)的表達(dá)。2.明確了WIP1在神經(jīng)細(xì)胞中的表達(dá)譜:我們通過(guò)分選主要原代神經(jīng)細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行氧糖剝奪(OGD)處理體外模擬缺血刺激,觀察WIP1在各種細(xì)胞中的表達(dá)變化。Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,WIP1集中表達(dá)在原代小膠質(zhì)細(xì)胞中,并且其在OGD處理后表達(dá)明顯上調(diào),在小膠質(zhì)細(xì)胞系BV2中也得到了同樣的結(jié)論。3.成功構(gòu)建過(guò)表達(dá)WIP1基因的神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞BV2穩(wěn)定株:我們利用慢病毒包裝技術(shù),成功構(gòu)建了過(guò)表達(dá)WIP1的BV2細(xì)胞穩(wěn)定株,分別利用LPS和OGD刺激BV2細(xì)胞株對(duì)其炎癥反應(yīng)功能進(jìn)行檢測(cè),ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,WIP1基因過(guò)表達(dá)可以顯著的抑制促炎因子TNF-α的分泌,并且WIP1調(diào)控促炎因子TNF-α的釋放初步表現(xiàn)出酶活依賴的特點(diǎn)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步顯示,WIP1在模擬缺血導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮抑炎作用。4.WIP1敲除對(duì)小鼠永久性腦缺血損傷的影響:實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步顯示,WIP1具有一定的腦保護(hù)作用,WIP1缺失加重小鼠缺血后腦梗死體積。我們首次將WIP1與缺血性腦損傷進(jìn)行關(guān)聯(lián),尤其是WIP1通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控缺血腦損傷過(guò)程的科學(xué)假設(shè)的提出,為后續(xù)詳盡的研究工作找到了很好的切入點(diǎn)。綜上所述,該研究明確了WIP1參與對(duì)缺氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷中的調(diào)節(jié)作用。WIP1缺失后顯著地加重小鼠在高原缺氧和缺血性的腦損傷,以及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的顯著上調(diào)。提示了WIP1是調(diào)控缺氧導(dǎo)致腦損傷這一病理過(guò)程的重要分子。本研究為缺氧性損傷和臨床其它相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。
【關(guān)鍵詞】：WIP1 基因敲除小鼠 缺氧 缺血 腦損傷
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742
【目錄】：

• 縮寫(xiě)詞表5-6
• 摘要6-9
• Abstract9-12
• 前言12-14
• 第一章 模擬高原低氧炎癥致腦損傷的小鼠模型建立及評(píng)價(jià)14-27
• 1.1 研究背景14-15
• 1.2 材料與方法15-17
• 1.3 結(jié)果和討論17-23
• 1.3.1 模擬高原低氧炎癥的適宜LPS劑量及作用時(shí)間摸索：17-18
• 1.3.2 低壓低氧艙聯(lián)合LPS處理對(duì)小鼠外周循環(huán)中炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的影響：18-19
• 1.3.3 低壓低氧艙聯(lián)合LPS處理對(duì)腦組織損傷的影響：19-21
• 1.3.4 低壓低氧艙聯(lián)合LPS處理對(duì)腦組織血管增生的影響：21-22
• 1.3.5 低壓低氧艙聯(lián)合LPS處理對(duì)小鼠認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)行為能力的影響：22-23
• 1.4 討論23-25
• 1.5 小結(jié)25-27
• 第二章 高原低氧炎癥致腦損傷模型中，WIP1基因缺失加劇小鼠高原低氧炎癥導(dǎo)致的腦損傷27-42
• 2.1 研究背景27
• 2.2 材料與方法27-30
• 2.3 結(jié)果和討論30-39
• 2.3.1 WIP1敲除小鼠外周循環(huán)中炎癥因子表達(dá)上調(diào)的更為顯著:30-31
• 2.3.2 WIP1敲除小鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞活化更為明顯:31-34
• 2.3.3 WIP1敲除小鼠腦組織中炎癥因子表達(dá)上調(diào)更為顯著:34-35
• 2.3.4 WIP1敲除小鼠腦組織結(jié)構(gòu)損傷更為嚴(yán)重:35-38
• 2.3.5 WIP1敲除小鼠認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)行為能力損傷更為嚴(yán)重:38-39
• 2.4 討論39-41
• 2.5 小結(jié)41-42
• 第三章 WIP1基因在缺血性腦損傷中的功能初探42-56
• 3.1 研究背景42
• 3.2 材料與方法42-48
• 3.3 結(jié)果和討論48-54
• 3.3.1 WIP1基因在缺血側(cè)腦組織表達(dá)上調(diào)：48-49
• 3.3.2 WIP1基因集中高表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中，，其在模擬缺血處理后表達(dá)上調(diào)49-50
• 3.3.3 WIP1基因過(guò)表達(dá)的BV2細(xì)胞穩(wěn)定株的構(gòu)建及初步功能檢測(cè)50-53
• 3.3.4 WIP1基因在小鼠永久性腦缺血損傷MCAO模型中的作用初探:53-54
• 3.4 討論54-55
• 3.5 小結(jié)55-56
• 第四章 總結(jié)56-58
• 4.1 本論文獲得的主要結(jié)論及創(chuàng)新點(diǎn)56-57
• 4.2 展望57-58
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 附錄62-66
• 論文發(fā)表情況66-67
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷67-68
• 致謝68-69

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4 曲奕;腦損傷體感誘發(fā)電位應(yīng)用價(jià)值的法醫(yī)學(xué)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2008年

5 白紅民;彌漫性腦損傷及合并二次腦損傷第Ⅲ組mGluRs表達(dá)與意義的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

6 江智霞;西維來(lái)司鈉對(duì)大鼠重度腦損傷繼發(fā)肺損傷的保護(hù)作用研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2011年

7 李建;大鼠液壓腦損傷后腦血管損害的實(shí)驗(yàn)研究[D];石河子大學(xué);2008年

8 馬迎輝;液壓腦損傷后大鼠腦血管鈍性損傷的研究[D];石河子大學(xué);2013年

9 董宇為;外傷性腦損傷引起認(rèn)知障礙的分子機(jī)制研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2010年

10 王蘊(yùn)坤;腦損傷昏迷后丘腦連接結(jié)構(gòu)變化與意識(shí)障礙的相關(guān)性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

本文編號(hào)：922319