本文關鍵詞：全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系的臨床特征及基因研究

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【摘要】：目的：癲癇(epilepsy)是腦部神經(jīng)元過度異常放電引起的陣發(fā)性、短暫性腦功障礙的臨床表現(xiàn),其病因多種多樣,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病之一。全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Generalized epilepsy with febrile seizures plus, GEFS+)是2001年由國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy, ILAE)新命名的一種癲癇綜合癥,具有明顯的遺傳傾向。國內(nèi)外研究表明GEFS+是常染色體顯性遺傳,具有明顯遺傳異質(zhì)性。GEFS+通常呈現(xiàn)良性經(jīng)過,運動智力發(fā)育無明顯異常,大多數(shù)患兒在兒童后期停止癲癇發(fā)作。近年來,國內(nèi)外對GEFS+突變基因的研究取得了較大進展,大多為離子通道編碼基因,目前已有5個與GEFS+相關的基因被人們發(fā)現(xiàn),包括SCN1A, SCN1B, GABRG2, GABRD和SCN2A。其中報道最多的是位于SCN1A基因的突變。本研究旨在總結GEFS+家系的臨床特點,同時對其進行基因研究,擴展GEFS+的基因突變譜,指導臨床診斷及治療。方法：1例先證者于2013年6月就診于山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診,通過詳細的病史采集、體格檢查及相關輔助檢查,對其臨床特點進行總結,按照2001年國際抗癲癇聯(lián)盟對癲癇及癲癇綜合癥診斷標準被確診為GEFS+。該家系共有20名成員,其中有4名患者,2名為同卵雙胞胎。另有2名家庭成員兒時有高熱驚厥(Febrile seizures, FS)發(fā)作,現(xiàn)無癲癇發(fā)作。4名患者及兩名FS患者均進行了腦電圖及顱腦MRI檢查。對家系成員進行調(diào)查訪問,嚴格按照國家法規(guī)征得患者及家屬同意后,抽取外周靜脈血血樣。共抽取到血液樣本20例。對先證者及其雙胞胎兄弟的DNA進行了基因捕獲+高通量測序,對已報道的308個癲癇相關基因進行了測序,通過家系中其余成員的DNA測序,對發(fā)現(xiàn)的突變位點進行家系驗證。結果：本研究共收集1個家系共有20名成員接受調(diào)查,結果發(fā)現(xiàn)4例癲癇患者,均表現(xiàn)為全面強直陣攣發(fā)作(6歲前均有高熱驚厥病史),另有2名家系成員均在6歲前有高熱驚厥發(fā)作,但至今未再出現(xiàn)癇性發(fā)作。4名GEFS+患者發(fā)作間期腦電圖均見癲癇樣放電,2例兒時FS患者腦電圖未見明顯異常。Ⅰ1患者顱腦MRI平掃見輕度腦萎縮,余患者MRI均未見明顯異常。2例雙胞胎患者均給予奧卡西平治療,經(jīng)過適當?shù)乃幬飫┝空{(diào)整,隨訪至今未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作,患者Ⅱ5給予丙戊酸鈉緩釋片及左乙拉西坦治療,患者Ⅲ5于當?shù)蒯t(yī)院就診,給予奧卡西平治療,均達到無發(fā)作(Seizure-free)。2例6歲前出現(xiàn)高熱驚厥的患者未給予藥物治療。通過基因捕獲+高通量測序的方法,我們在SCN2A基因上發(fā)現(xiàn)一新的點突變：c.1399GA(p.A467T), HGMD (Human Gene Mutation Database)未見此突變位點的報道。通過一代測序進行驗證,家系中余患者及2名FS患者均見此突變位點,余成員未見此突變位點。結論：本研究收集的家系中患者的臨床表型為FS和FS+兩種,一定程度上反映了GEFS+的表型異質(zhì)性。本研究發(fā)現(xiàn)與GEFS+相關的SCN2A基因一新的點突變,此突變?yōu)殄e義突變,導致氨基酸丙氨酸到蘇氨酸的變化,有可能導致Na+通道α2亞基蛋白質(zhì)結構的變化,從而影響Na+通道功能,導致癲癇發(fā)作。其功能有待于進一步研究。通過本研究,SCN2A的基因突變譜得到擴展,對GEFS+的基因診斷及未來的基因治療提供了依據(jù)。
【關鍵詞】：癲癇 全面性癲癇伴熱驚厥附加癥(GEFS+) 臨床特征 SCN2A基因
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R742.1
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 符號說明10-11
• 前言11-14
• 研究對象和方法14-22
• 結果22-28
• 討論28-32
• 結論32-33
• 文獻綜述33-37
• 附表37-40
• 附圖40-44
• 參考文獻44-51
• 致謝51-52
• 發(fā)表論文目錄52-53
• 附件53

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本文編號：780216