本文關(guān)鍵詞：氟康唑在大鼠血—腦屏障和血—腦脊液屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理研究

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【摘要】：背景：血腦之間存在三大屏障：血-腦屏障、血-腦脊液屏障和腦脊液-腦屏障以維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),通常認(rèn)為血-腦屏障為其中最主要的屏障。血-腦屏障微觀結(jié)構(gòu)主要包括：①血管內(nèi)皮細(xì)胞和其間的緊密連接；②內(nèi)皮細(xì)胞外的基底膜及由非特異性膽堿酯酶和核苷酸酶等構(gòu)成的酶屏障；③基底膜下星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足構(gòu)成的膠質(zhì)膜屏障[1,2]。根據(jù)血-腦屏障分子結(jié)構(gòu)分析,藥物最難通過的應(yīng)該是血-腦屏障,且透過血-腦屏障最重要的決定因素應(yīng)該是藥物分子的大小和脂溶性。但事實(shí)不盡如此,如長(zhǎng)春新堿、表鬼臼毒素雖然脂溶性很高,但血-腦屏障通過能力很差。1980年Cordon-Cardo等發(fā)現(xiàn)這與一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-GP(P-glycoprotein)有關(guān),并證明其在腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá),能夠識(shí)別不同作用機(jī)制的藥物,并將其泵出血-腦屏障以外,而加強(qiáng)了血-腦屏障和血-腦脊液屏障的功能。近期研究表明：該類蛋白在顱內(nèi)不同部位其功能亦不同,如P-GP蛋白在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上為外排蛋白(efflux transporter),在脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞上則為內(nèi)流蛋白(influx transporter)[5-9],該研究結(jié)果可能與臨床中發(fā)現(xiàn)的氟康唑在腦脊液中濃度高低與其藥效不成正相關(guān)的機(jī)理有關(guān),但仍有待證實(shí)。目的：比較在有無P-GP拮抗劑維拉帕米時(shí)大鼠血漿(P)、 腦脊液(CSF)、腦細(xì)胞外液(bECF)中氟康唑濃度的差別,了解氟康唑進(jìn)入血液和透過血-腦脊液屏障、血-腦屏障后的分布代謝情況,研究生理狀態(tài)下P-GP在血-腦脊液屏障和血-腦屏障中的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,并通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證氟康唑是否為P-GP的作用底物。方法：研究單次尾靜脈給予氟康唑(40mg/kg)后,使用微透析技術(shù)聯(lián)合高效液相色譜紫外檢測(cè)方法觀察大鼠在生理狀態(tài)下和局部給予P-GP拮抗劑維拉帕米情況下的血漿、腦脊液、腦細(xì)胞外液游離氟康唑藥物濃度,并計(jì)算藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)和氟康唑的腦脊液、腦細(xì)胞外液透過率,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其透過率差別及與P-GP功能的相關(guān)性。結(jié)果：成功建立了腦雙位點(diǎn)同步微透析S.D.大鼠模型。尾靜脈給藥后,氟康唑組：氟康唑在血漿、腦脊液、腦細(xì)胞外液的分布均存在顯著性差異(P0.05)：僅在180min之內(nèi)腦細(xì)胞外液濃度(3.13～4.15μg/ml)達(dá)到新型隱球菌的最低抑菌濃度(3.12-6.25μg/m1)的低限；5h內(nèi)的血-腦脊液屏障透過率(AUCCSF-0～5h/AUCplasma-0-5h)明顯高于血-腦屏障透過率(AUCbECF-0～5h/AUCplasma-0-5h),兩者間存在顯著性差異(P0.05)。氟康唑+維拉帕米組：氟康唑在血漿、腦脊液、腦細(xì)胞外液的分布均存在顯著性差異(P0.05)；5h內(nèi)的血-腦脊液屏障透過率明顯高于血-腦屏障透過率,兩者間存在顯著性差異(P0.05)；氟康唑+維拉帕米組與氟康唑組相比：血漿藥物濃度無顯著性變化(P0.05),腦細(xì)胞外液藥物濃度顯著性升高(P0.05),且5h內(nèi)均達(dá)到了新型隱球菌的最低抑菌濃度,延長(zhǎng)了有效抑菌時(shí)間,而腦脊液藥物濃度稍有下降但未見顯著性差異(P0.05)；血-腦屏障透過率(AUCbECF-0～5h/AUCplasma-0-5h也顯著性升高(P0.05)。結(jié)論：腦雙位點(diǎn)同步微透析法成功用于獲取腦脊液、腦細(xì)胞外液透析液樣品；氟康唑在腦脊液、腦細(xì)胞外液的分布代謝存在顯著性差異；加用P-GP抑制劑維拉帕米后氟康唑在腦脊液分布減少,而在腦細(xì)胞外液分布明顯增多,由此可以推斷：氟康唑是P-GP的作用底物；P-GP在血-腦屏障中發(fā)揮重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)作用,在血-腦脊液屏障中發(fā)揮相對(duì)較弱的內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)作用；P-GP抑制劑為臨床中增加藥物的血-腦屏障透過率提供了一個(gè)新的研究視角。
【關(guān)鍵詞】：血-腦屏障 血-腦脊液屏障 P糖蛋白 氟康唑 微透析 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 腦細(xì)胞外液 腦脊液
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R741
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 英文縮略詞10-11
• 前言11-13
• 第一章 側(cè)腦室、紋狀體雙位點(diǎn)同步微透析大鼠模型的建立13-18
• 材料與方法13-15
• 結(jié)果15
• 討論15-17
• 小結(jié)17-18
• 第二章 氟康唑在大鼠的血-腦屏障和血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理研究18-35
• 材料與方法18-23
• 結(jié)果23-31
• 討論31-34
• 小結(jié)34-35
• 全文總結(jié)35-36
• 參考文獻(xiàn)36-39
• 文獻(xiàn)綜述39-49
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 附圖49-50
• 致謝50

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本文編號(hào)：534847