天使綜合癥由15號(hào)染色體q11-q13區(qū)段上母源性UBE3A基因缺失或失活突變,同時(shí)父源基因不表達(dá)引起,主要表現(xiàn)為智力、行動(dòng)、言語(yǔ)等方面缺陷。Ube3a^m-/p+小鼠作為天使綜合癥的模式小鼠,從幼年到成年均出現(xiàn)行為學(xué)異常,我們利用穩(wěn)定同位素標(biāo)記小鼠SILAM方法以探究其信號(hào)通路及差異表達(dá)的蛋白。本課題圍繞成年小鼠進(jìn)行探索,通過(guò)組學(xué)手段發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了成年AS小鼠腦中核糖體蛋白增多的現(xiàn)象,采用qPCR方法對(duì)其中顯著增加的核糖體蛋白進(jìn)行檢測(cè),mRNA在轉(zhuǎn)錄水平無(wú)變化,翻譯狀態(tài)的mRNA增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白的增加和18S、28S rRNA的增加促進(jìn)了蛋白的合成通路S6K和eIF2α的磷酸化,進(jìn)而通過(guò)UPR信號(hào)通路影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。綜上所述,我們分析了成年AS小鼠中差異表達(dá)蛋白并且對(duì)這種年齡依賴的核糖體相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)進(jìn)行了探究,這些發(fā)現(xiàn)為天使綜合癥的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的角度。 

【文章來(lái)源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

1-1常見(jiàn)神經(jīng)發(fā)育性疾病及發(fā)病率[8]

華東師范大學(xué) 2019 屆碩士學(xué)位論文年代，發(fā)現(xiàn)大多數(shù) AS 患者的 15 號(hào)染色體 11 到 13 區(qū)域的微缺失，從而揭示了AS 與 15 號(hào)染色體的因果關(guān)系。在 1997 年，UBE3A 基因被確認(rèn)為天使綜合癥中異常的基因座[10]。人類遺傳學(xué)研究表明，天使綜合癥主要由以下四種類型的分子機(jī)制引起：15 號(hào)染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)母源性 UBE3A 基因缺失，占比約 70-80%；15 號(hào)染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)母源性 UBE3A 基因突變，占比約 10-20%；15 號(hào)染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)為父源二體，占比約 3-5%；15 號(hào)染色體上 q11-q13 區(qū)域內(nèi)父系遺傳 UBE3A 被印記，占比約 3-5%。UBE3A 基因只在腦中父系印記，在其他組織中進(jìn)行雙等位表達(dá)[11]。

最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的行為之一，行為包括煩躁不安，容易注意力分散，無(wú)法靜坐，過(guò)度活動(dòng)，多動(dòng)行為隨著年齡的增長(zhǎng)而減少[14]；患病兒童表現(xiàn)出許多自閉癥的重疊特征，顯著語(yǔ)言缺陷和一些刻板行為，與自閉癥不同的是，天使綜合癥患者喜歡被周圍其他人溝通[15]；41%的患者存在活動(dòng)性癲癇發(fā)作，與 16-20 歲的人相比，25 歲以上人癲癇發(fā)作的頻率和程度增加。癲癇發(fā)作在兒童早期最嚴(yán)重，在成年期也可復(fù)發(fā)；72%的患者有睡眠潛伏期增加，夜間醒來(lái)次數(shù)等睡眠障礙；85%的患者存在便秘，32%的患者出現(xiàn)超重或肥胖，52%的患者表現(xiàn)出了自我傷害行為[12]。天使綜合癥小鼠模型（母源性 Ube3a 缺陷型, Ube3am-/p+）的異常表型與患者有許多相似的臨床癥狀，包括認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)異常等。AS 小鼠的表型在品系、年齡中有差異。通過(guò)研究特定的表型，這些表型將成為天使綜合癥臨床藥物篩選的最佳目標(biāo)[16]。


本文編號(hào)：3596357