帕金森�。≒arkinson’s disease,PD）是嚴(yán)重的腦退行性疾病,主要臨床癥狀是肢體運(yùn)動(dòng)障礙,其病理變化主要與腦深部神經(jīng)核團(tuán)及其所在神經(jīng)環(huán)路功能障礙密切相關(guān)。利用物理方法調(diào)控腦神經(jīng)核團(tuán)及其所在環(huán)路是理解帕金森病發(fā)病機(jī)制和對(duì)其干預(yù)與治療的基本途徑�；谖锢矸椒ǖ纳窠�(jīng)調(diào)控技術(shù),如電、磁和光遺傳技術(shù)等是近年來(lái)推動(dòng)神經(jīng)科學(xué)快速發(fā)展的重要?jiǎng)恿?并為治療腦疾病提供了新方法�；诔曒椛淞Φ臒o(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),被認(rèn)為是最具有臨床轉(zhuǎn)化前景的下一代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之一,它具有無(wú)創(chuàng)、大穿透深度、高時(shí)空分布率等優(yōu)點(diǎn)。其調(diào)控效果在神經(jīng)元、線(xiàn)蟲(chóng)、小鼠、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物等多種尺度目標(biāo)上得到了驗(yàn)證。但是,超聲輻射力對(duì)帕金森病模型小鼠是否有治療作用尚不明確,本論文從三方面探索了超聲輻射力對(duì)帕金森病小鼠神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)保護(hù)作用:（1）超聲輻射力調(diào)控運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)急性PD小鼠運(yùn)動(dòng)能力的改善。帕金森病是運(yùn)動(dòng)皮層-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能異常,用物理方法刺激運(yùn)動(dòng)皮層可以改善基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路腦電異常震蕩,進(jìn)而改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀。目前,尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道超聲刺激運(yùn)動(dòng)皮層可否改善PD小鼠運(yùn)動(dòng)癥狀;（2）超聲輻射力深部腦刺激對(duì)亞急性PD小鼠神經(jīng)保... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院)廣東省

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

健康人和帕金森病人基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路（Przedborski，2017）254

超聲輻射力對(duì)帕金森病模型小鼠的調(diào)控作用及其機(jī)制研究4者有約10%是遺傳因素獲得，通過(guò)對(duì)這類(lèi)病人的研究發(fā)現(xiàn)，線(xiàn)粒體功能相關(guān)的基因突變也可能會(huì)導(dǎo)致帕金森玻其中，NDUFV2的基因突變與帕金森病相關(guān)，NDUFV2基因突變的帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中存在線(xiàn)粒體的基因缺失（Nishioka等.，2010）。圖1.2帕金森病潛在發(fā)病機(jī)制（Przedborski，2017）257Figure1.2PotentialpathogenicmechanismsinvolvedinParkinson’sdisease1.1.4帕金森病的治療Carlsson等（1958）在Nature發(fā)文指出給予帕金森病老鼠口服左旋多巴胺可以改善腦內(nèi)多巴胺水平的下降，提高小鼠的運(yùn)動(dòng)能力（Carlsson等.，1958）。在此之后多巴胺在帕金森病運(yùn)動(dòng)控制方面的作用開(kāi)始受到研究者的廣泛關(guān)注。Ehringer等（1960）發(fā)文指出帕金森病的黑質(zhì)和紋狀體均出現(xiàn)多巴胺含量的下降，而患者口服左旋多巴胺之后可以改善運(yùn)動(dòng)異常。之后，口服左旋多巴胺廣泛應(yīng)用于臨床帕金森病治療。但是很多患者在長(zhǎng)期服用左旋多巴胺后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失常等癥狀，揭示了多巴胺藥物治療會(huì)帶來(lái)一些副作用（Olanow等.，2006）。對(duì)于藥物治療無(wú)效的患者，可以選擇外科手術(shù)療法，主要包括：腦立體定向損毀術(shù)和腦深部電刺激治療（deepbrainstimulation,DBS）。這兩種治療方法的靶點(diǎn)主要是丘腦底核（STN）以及蒼白球內(nèi)側(cè)（GPi）。腦立體定向手術(shù)結(jié)合磁共振和微電極記錄方法，對(duì)腦深部核團(tuán)的定位達(dá)到毫米級(jí)別，可以精準(zhǔn)確認(rèn)核團(tuán)位置，對(duì)核團(tuán)進(jìn)行損毀，進(jìn)而控制PD患者震顫、痙攣和僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀。DBS治療可

超聲輻射力對(duì)帕金森病模型小鼠的調(diào)控作用及其機(jī)制研究6遺傳相似，但是超聲引起動(dòng)作電位響應(yīng)幅值比光遺傳要低10到20倍（Moore等.，2015）。圖1.3超聲輻射力對(duì)海馬錐體細(xì)胞的電生理記錄（Tyler等.，2008）2-3（a）細(xì)胞實(shí)驗(yàn)裝置。（b）細(xì)胞信號(hào)變化。Figure1.3ClamprecordingsofaCA1pyramidalneuroninresponsetoultrasound(a)Generalexperimentconfigureation.(b)VoltagetraceofmembraneinresponsetoUSduringwhole-cellcurrentclamprecordingofaCA1pyramidalneuron.除了細(xì)胞水平的研究，Tyler等（2008）3-4通過(guò)鈉離子成像和鈣離子成像技術(shù)觀(guān)察超聲對(duì)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響。研究發(fā)現(xiàn)超聲刺激可以引起鈣離子信號(hào)和鈉離子信號(hào)的變化，但是這種變化在施加抑制電壓門(mén)控離子信號(hào)的化學(xué)藥物后消失了。研究同時(shí)指出超聲刺激可以增強(qiáng)囊泡外細(xì)胞分泌和突觸傳遞，進(jìn)一步表明超聲可以影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)（Tyler等.，2008）6。超聲神經(jīng)調(diào)控在小動(dòng)物研究中也取得了一系列進(jìn)展。Tufail等（2011）用超聲刺激麻醉小鼠運(yùn)動(dòng)皮層和海馬可以檢測(cè)到皮層場(chǎng)電位的發(fā)放頻率增加（Tufail等.，2011）。該課題組發(fā)現(xiàn)用電壓門(mén)控鈉離子通道阻斷劑tetrodotoxin(TXT)處理小鼠后，超聲引起的電活動(dòng)被抑制了，這與之前海馬腦片的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。同時(shí)低頻率低能量的脈沖超聲（時(shí)間均值能量范圍：20.6-162.7mW/cm2，頻率范圍：0.25-0.5Mhz）可以引起小鼠尾巴的運(yùn)動(dòng)，并能檢測(cè)到相應(yīng)的肌電信號(hào)（Tufail等.，2010）683。最后Lin等（2015）證實(shí)超聲刺激可以上調(diào)海馬的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-drivedneurotrophicfactor,BDNF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Glialcell-line-derivedneurotrophicfactor,GDNF）。這說(shuō)明超聲刺激可能可以通過(guò)改變海馬可塑性繼而探索學(xué)習(xí)與


本文編號(hào)：3100006