腦膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)化療藥物以替莫唑胺為主,然而治療效果未盡人意。若增加給藥劑量,則易產(chǎn)生耐藥性,并帶來嚴重的副作用。其他許多化療藥物雖在體外實驗中表現(xiàn)良好,但因其水溶解度低無法穿過血腦屏障導致體內(nèi)療效大打折扣。本研究利用納米晶體技術,將不溶性化療藥物替莫唑胺（TMZ）制備成納米晶體（TNDs）,解決其載量低、溶解性差的問題。同時,將提純后的紅細胞膜包裹在TNDs表面,對其進行偽裝,擁有隱身效果的納米制劑可以延長體內(nèi)循環(huán)周期。另外,在紅細胞膜上修飾腫瘤穿膜肽i RGD,增加仿生納米制劑主動靶向能力。最終構建了一個多功能仿生納米平臺i RGD-EM:TNDs。該制劑不僅具有完美的生物相容性和隱形能力躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬,還可以通過主動靶向和被動靶向功能跨越血腦屏障進入腫瘤部位,提高了藥物的利用度,降低了藥物的毒副作用。以下是本研究的主要內(nèi)容:1.制備仿生納米靶向制劑（i RGD-EM:TNDs）。本研究首先采用O/W/O復乳法,合成大小均勻的外層涂有F127的TNDs（～15 nm）,帶正電荷。然后,通過多次擠壓工藝,將紅細胞膜包裹在TNDs納米晶表面,并在細胞膜上修飾i RGD靶向肽。此時... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學安徽省

【文章頁數(shù)】：57 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

全球腫瘤死亡病例數(shù)據(jù)圖

安徽醫(yī)科大學碩士學位論文9圖1.2MGMT啟動子甲基化對患者預后生存影響Fig1.2EffectofMGMTpromotermethylationonprognosisandsurvivalofpatients血腦屏障的存在是惡性膠質(zhì)瘤全身治療的主要局限之一，它是一種復雜的結構，由內(nèi)皮細胞、周細胞、星形膠質(zhì)細胞和血管周圍肥大細胞組成，是血液中大多數(shù)細胞、病原體和藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的屏障（圖1.3）。血腦屏障存在于大腦和脊髓毛細血管，它的緊密性阻止了小分子和離子通過血腦屏障進入大腦[13,14]。雖然血腦屏障作為一個物理屏障，但它還可以起到運輸營養(yǎng)物質(zhì)到大腦的作用。像葡萄糖或氨基酸這些小分子，在血腦屏障血管腔側有特定的轉運體將它們運送到大腦。而細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)細胞等大分子則通過內(nèi)皮細胞膜受體介導的內(nèi)吞作用進入大腦[15,16]。血腦屏障的存在極大的限制了化療藥物的通過，只有低分子量、電中性、疏水性的藥物才能通過血腦屏障，并且傾向于分子量小于500Da的親脂性藥物[17]。然而，大多數(shù)化療藥物是大分子、帶離子的親水性分子。因此不能輕易達到治療效果所需的血腦屏障血藥濃度水平，這意味著需要更大劑量的全身給藥。例如，鹽酸伊立替康作為一種強效陰離子化療藥物，其分子量為623.1Da，具有親水性質(zhì)。因此在初始給藥劑量時，難以通過血腦屏障在腫瘤內(nèi)積累。即使藥物穿過血腦屏障，也會很快擴散回循環(huán)系統(tǒng)，使全身給藥后難以在大腦中獲得恒定的藥物濃度水平。

安徽醫(yī)科大學碩士學位論文10圖1.3血腦屏障的結構組成Fig1.3Thestructureofbloodbrainbarrier目前有兩種途徑將藥物輸送到大腦，一種是穿過血腦屏障，另一種是繞過血腦屏障。第一種穿過血腦屏障的途徑可細分為以下6種：細胞旁轉運、被動外擴散、載體介導轉運、受體介導轉運、吸附介導轉運和細胞介導轉運。血腦屏障的正常生理功能不支持細胞旁轉運滲透[18]。然而，當血腦屏障在膠質(zhì)母細胞瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中受損時，就會發(fā)生血腦屏障損傷，這時可以促進藥物傳遞到大腦[19]�？缒U散允許血腦屏障根據(jù)其分子量和脂溶性吸收大部分化合物。載體介導轉運依賴于結合溶質(zhì)的蛋白載體，并通過被動或主動轉運機制將溶質(zhì)從血腦屏障的腔側轉運到膜的另一側[20]。受體介導轉運主要是通過網(wǎng)格蛋白介導或腔蛋白介導的內(nèi)吞作用攝取大分子。這一途徑曾被用于將游離藥物和納米顆粒送入大腦[21]。受體介導轉運是主動靶向藥物被吸收內(nèi)化的途徑。表達在細胞表面的受體被識別，并與包覆在載藥納米顆粒上的互補配體結合，這種復雜的結構以包覆網(wǎng)格蛋白的囊泡形式進入細胞。這個過程的效率是胞飲作用的1000倍[22]。吸附介導轉運依賴于帶正電的物質(zhì)與質(zhì)膜之間的靜電相互作用，導致分子被吸收內(nèi)化，然后分子通過血腦屏障運輸。這一途徑可以通過開發(fā)帶正電荷的藥物或納米顆粒，或通過將藥物或納米顆粒與帶正電荷的配體結合來實現(xiàn)[23,24]。該方法可用于藥物開發(fā)。細胞介導轉運是利用藥物和被免疫細胞（如單核細胞和巨噬細胞）吞噬的納米顆粒參與炎癥的自然機制[25,26]。在神經(jīng)炎癥或惡性膠質(zhì)瘤等疾病中，白細胞等免疫細胞通過趨化和滲出過程向腦實質(zhì)運輸。這一過程可用于設計藥物或納米顆粒，這些藥物或納米顆�？杀话准毎淌�，從而進入大腦。游離藥物和納米顆粒利用這


本文編號：3015006