膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦瘤,患者預(yù)后很差.膠質(zhì)瘤一般都會(huì)復(fù)發(fā),并且經(jīng)常對(duì)放療和化療產(chǎn)生抗性.微生物群體可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)影響治療抗性,但其分子機(jī)制和具體過(guò)程未知.為研究這個(gè)問(wèn)題,本團(tuán)隊(duì)對(duì)2個(gè)膠質(zhì)瘤患者的多區(qū)域腫瘤組織和癌旁組織樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和宏基因組測(cè)序.結(jié)果在膠質(zhì)瘤中鑒定到若干微生物群體,這些微生物各自偏好腫瘤微環(huán)境中不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞,并可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān).據(jù)悉,這是首次在顱內(nèi)腫瘤內(nèi)詳細(xì)定義微生物種群,并揭示細(xì)菌群體在腫瘤和鄰近癌旁組織中具有不同的豐度分布.本團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)有助于人們更好地理解微生物群體如何與膠質(zhì)瘤微環(huán)境互動(dòng)并促進(jìn)化療抵抗.期待將來(lái)可以開(kāi)發(fā)出新型細(xì)菌療法（單獨(dú)應(yīng)用或與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用）,用于改善腫瘤患者的預(yù)后. 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué):生命科學(xué). 2020,50(10)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：9 頁(yè)

【部分圖文】：

RNA測(cè)序各樣本豐度FPKM值.G09為WHOⅠ級(jí)的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤樣本,G22為WHOⅣ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本.G0904RNA樣本FPKM值明顯低于其他樣本,因此后續(xù)免疫分析中去除此樣本

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色,尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中是最主要的腫瘤相關(guān)非癌細(xì)胞[25].大腦的巨噬細(xì)胞可以分為三類(lèi):小膠質(zhì)細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐巨噬細(xì)胞和循環(huán)來(lái)源的單核細(xì)胞.通過(guò)比較小膠質(zhì)細(xì)胞的marker,例如ITGAM,AIF1等基因在膠質(zhì)瘤G09和G22的所有亞樣本的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)現(xiàn),這些基因相比癌旁組織都有顯著的高表達(dá),說(shuō)明在這兩個(gè)腫瘤組織中小膠質(zhì)細(xì)胞是免疫響應(yīng)的主要活性細(xì)胞成分.EPIC工具可基于基因表達(dá)對(duì)膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行預(yù)測(cè),并定量分析腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞組分(圖3).可以發(fā)現(xiàn),無(wú)論是PA型的G09,還是GBM型的G22的癌旁組織(G09APRNA和G22APR-NA),其激活的巨噬細(xì)胞成分均明顯低于各個(gè)腫瘤亞樣本,這與之前的報(bào)道相符[26～28].同時(shí),B細(xì)胞和在其他類(lèi)型實(shí)體瘤中發(fā)揮主要免疫功能的T細(xì)胞(包括CD4和CD8)未明顯激活,其活性細(xì)胞組分跟癌旁組織相比無(wú)明顯差異.G09和G22腫瘤亞樣本中的CD4+T細(xì)胞都比巨噬細(xì)胞多,但是因?yàn)樵诎┖桶┡灾袥](méi)有差異,因此本團(tuán)隊(duì)推論膠質(zhì)瘤中發(fā)揮主要免疫功能的仍然是巨噬細(xì)胞.同時(shí)本團(tuán)隊(duì)注意到,G09不同亞樣本的各種免疫組分類(lèi)似,說(shuō)明該樣本免疫微環(huán)境異質(zhì)性相對(duì)較低,而G22亞樣本的免疫組分含量相差較大,說(shuō)明該樣本免疫微環(huán)境異質(zhì)性相對(duì)較高.這可能與GBM基因組的異質(zhì)性高于PA有關(guān).

本團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)20個(gè)樣本的主坐標(biāo)分析發(fā)現(xiàn),主導(dǎo)分布模式的可能是組織類(lèi)別,其次能區(qū)分樣本的可能是腫瘤和癌旁中豐度差異較大的細(xì)菌(圖4).本研究采用兩種不同的過(guò)濾標(biāo)準(zhǔn)篩選這些微生物,其中較嚴(yán)格的為Filter-1標(biāo)準(zhǔn):腫瘤、癌旁、血漿三種組織的平均相對(duì)豐度≥陰性對(duì)照,且腫瘤組織平均相對(duì)豐度>癌旁組織.通過(guò)Filter-1標(biāo)準(zhǔn)篩選得到7種微生物(表1),相對(duì)豐度以及在每個(gè)樣本中的分布見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)版附表3.其中,Propionibacterium phage Stormborn是一種雙鏈DNA噬菌體,豐度在腫瘤和癌旁中差異最大,但是在癌旁和陰性對(duì)照中是一樣的水平,Staphylococcus hyicus的豐度也是類(lèi)似情況.兩種微生物可能只是樣本處理或測(cè)序過(guò)程中產(chǎn)生的污染信號(hào),對(duì)膠質(zhì)瘤不存在偏好,跟膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境之間也無(wú)關(guān)聯(lián).經(jīng)過(guò)BLAST驗(yàn)證,Pseudomonas alcaligenes部分序列更接近其他的細(xì)菌,Pseudomonas syringae的序列被分配到其他物種,因此這兩種細(xì)菌的分型結(jié)果可信度不高.Acinetobacter baumannii在腫瘤與癌旁組織中的豐度比值為1.52,Rhodococcus sp.PBTS2的比值為1.32,Marmoricola scoriae(序列相似性85%左右)的比值為2.22,這三種細(xì)菌的序列都得到了BLAST驗(yàn)證,可能是主導(dǎo)分布模式的主要微生物物種.之后,采用較寬松的Filter-2標(biāo)準(zhǔn)(腫瘤組織平均相對(duì)豐度≥陰性對(duì)照,且腫瘤組織平均相對(duì)豐度>癌旁組織)分析,得到159種細(xì)菌(網(wǎng)絡(luò)版附表4).進(jìn)一步用隨機(jī)森林分析Filter-2微生物的貢獻(xiàn)度,根據(jù)分類(lèi)貢獻(xiàn)度(importance)鑒定與膠質(zhì)瘤相關(guān)的微生物(圖5,詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)版附表5):Acinetobacter junii,Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa和Brevundimonas diminuta.其中,Acinetobacter baumannii與Filter-1結(jié)果重合,該菌也是存在于最多樣本中的細(xì)菌(網(wǎng)絡(luò)版附表2).文獻(xiàn)報(bào)道Acinetobacter baumannii是一種好氧革蘭氏陰性不動(dòng)桿菌,與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)發(fā)生的膿腫有關(guān)[29],不動(dòng)桿菌包含幾種多重耐藥菌,普遍被認(rèn)為是非致病的,Acinetobacter baumannii是最常見(jiàn)的一種,生存于各種物體表面,如皮膚和食物;醫(yī)院感染的菌群中也發(fā)現(xiàn)過(guò)Acinetobacter baumannii,它能感染免疫力低下的腦瘤患者[30].

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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