【摘要】：研究背景假肥大型肌營養(yǎng)不良癥是由于編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變而導致肌細胞膜缺陷破壞,細胞內(nèi)的肌酸激酶外漏,肌細胞壞死,繼而脂肪組織和纖維結締組織增生,引起骨骼肌萎縮無力的一種遺傳性肌肉病。抗肌萎縮蛋白基因含有79個外顯子,各個外顯子的點突變、多個或單個外顯子的缺失或者重復突變均可致病,根據(jù)抗肌萎縮蛋白空間結構和功能喪失程度不同,分為臨床癥狀重、預后差的杜興型肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy,DMD),及癥狀輕、預后較好的貝克型肌營養(yǎng)不良癥(Becker muscular dystrophy,BMD)。DMD與BMD預后有巨大差異,但單從臨床表現(xiàn)往往難以區(qū)分,使臨床診斷工作陷入迷惑。近年來,隨著假肥大性肌營養(yǎng)不良治療手段的不斷進步,DMD患者的預期壽命較之前的20歲可延長至30歲,這也對于臨床工作也提出了更高的要求,需要對DMD患兒盡早確診,及時治療以改善其生活質(zhì)量,延長壽命。同時,雖然通過積極治療可延長DMD患者的壽命,但仍未發(fā)現(xiàn)強有力的治愈手段,因此避免DMD患兒的出生仍是避免悲劇上演最為有效的措施,這也要求我們早期確診DMD患兒,進而對其家系進行合理有效的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷指導。近年來假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的病例國內(nèi)外均有報道,但是對其臨床表現(xiàn)、影像學、肌肉病理和分子遺傳學進行的全面研究報道相對較少。本研究收集鄭州大學第五附屬醫(yī)院確診的40例假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者的資料,對他們的臨床表現(xiàn)、肌肉影像學、肌肉病理和分子遺傳學特征進行全面性的分析,探討不同年齡段DMD和BMD患者之間的差異,旨在進一步豐富對假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的認識,更好的把握DMD與BMD的病情發(fā)展規(guī)律,以期為臨床診治工作提供參考,提高早期診斷率,減少漏診和誤診發(fā)生,為患者家系的優(yōu)生優(yōu)育提供合理建議。目的探討DMD與BMD患者臨床表現(xiàn)、肌肉影像學和肌肉病理特征的差異性及進展演變的過程,分析其分子遺傳學特征,為該病的早期診斷、病情評估和遺傳學咨詢提供幫助。方法將2013年1月至2018年5月于鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的40例假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者分為DMD組和BMD組,再據(jù)年齡將DMD組分為DMD1和DMD2兩亞組。收集各組患者的發(fā)病年齡、確診年齡、病程、家族史、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、運動功能量表評分(motor function measure,MFM)、血清酶、心電圖、超聲心動圖、肌電圖、肌肉磁共振及Mercuri評分、骨骼肌活檢化學染色及免疫組織化學染色結果,通過對DMD組與BMD組之間、DMD1與DMD2亞組之間的結果進行比較,探討假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的兩種類型在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的差異。分析行基因測序的30例患者及其親屬的測序結果,探討抗肌萎縮蛋白基因突變的規(guī)律,及突變與患者臨床表型之間的關系。結果1、臨床表現(xiàn):40例患者均為男性,31例DMD患者的發(fā)病年齡3.7±1.0歲,9例BMD患者的發(fā)病年齡6.9±1.9歲,其中8例有陽性家族史。40例患者就診時均有肌無力表現(xiàn),37例有雙下肢無力,17例有雙上肢無力,29例出現(xiàn)肌萎縮,25例腓腸肌肥大,30例Gowers征陽性,2例不能行走。對40例患者均進行MFM評分,BMD組評分結果明顯高于DMD組,DMD1組MFM評分高于DMD2組,MFM評分結果和病程年限呈負相關。40例患者的肌酸激酶、乳酸脫氫酶、谷丙轉氨酶、肌酸激酶同工酶、谷草轉氨酶不同程度升高,肌酸激酶數(shù)值DMD組高于BMD組,DMD1組高于DMD2組,肌酸激酶有隨年齡增加、病程延長而逐漸下降的趨勢。40例患者中26例心電圖異常,DMD組異常率高于BMD組。20例行超聲心動圖檢查者9例異常,26例行血清腦鈉肽檢查者中9例升高,有心臟異常臨床癥狀的4例患者,除了心電圖異常外,均有超聲心動圖及BNP異常。所有患者肌電圖檢查均呈肌源性損害。2、影像學:40例患者均行下肢骨骼肌MRI檢查,37例病變兩側基本對稱,表現(xiàn)肌萎縮者29例,受累肌肉信號改變有兩種:T1WI、T2WI均呈高信號,及SPAIR局部高信號。下肢肌肉受累情況如下:40例患者的股內(nèi)側肌及股中間肌均受累,39例股直肌及股外側肌受累,大收肌36例,股二頭肌35例,半膜肌31例,長收肌29例,半腱肌27例,縫匠肌27例,股薄肌26例。對40例患者大腿骨骼肌進行了Mercuri評分,DMD組高于BMD組,DMD2組高于DMD1組。DMD組Mercuri評分與病程年限呈正相關,與MFM評分和肌酸激酶均呈負相關。大收肌、股內(nèi)側肌、股直肌、股外側肌、股中間肌、股二頭肌的Mercuri評分分值升高明顯,半膜肌、半腱肌評分較高,而縫匠肌、股薄肌和長收肌則評分較低。3、肌肉病理:40例患者行肌肉活檢病理檢查,肌肉常規(guī)組織化學染色可見:HE染色可見光鏡下肌束膜內(nèi)結締組織增生,肌纖維大小不等,圓形嚴重萎縮的肌纖維呈散在或小灶狀分布,可見變性、壞死、再生肌纖維,及較多不透光肌纖維,肌束膜和血管周圍見少量炎細胞浸潤;改良Gomori染色未顯示典型及不典型破碎紅纖維;NADH染色、SDH染色、COX染色顯示NADH脫氫酶反應、SDH和COX酶活性在部分肌纖維中局限性增高或減低;PAS染色示肌糖原成分正常;ORO和SBB染色中隨著病情的進展,脂肪成分亦增多。40例患者均行抗dystrophin-N、抗dystrophin-C、抗dystrophin-R的單克隆抗體免疫組織化學染色:31例DMD患者肌纖維膜上dystrophin-N、dystrophin-C、dystrophin-R蛋白表達明顯減少乃至完全缺失。9例BMD患者肌纖維膜上dystrophin-N、dystrophin-C、dystrophin-R蛋白表達不同程度的減少。對照組、DMD組與BMD組表達存在明顯差異。4、分子遺傳學:對30例患者進行dystrophin基因突變檢測,21例檢測到外顯子缺失,3例檢測到外顯子重復,6例檢測到點突變。對26例檢測出基因突變的患者母親進行檢測,21例為基因突變攜帶者。所有患者的父親均未發(fā)現(xiàn)基因突變。外顯子缺失突變存在兩個熱點區(qū)域,一個位于外顯子4-16區(qū)域,另一個位于外顯子44-59區(qū)域。發(fā)現(xiàn)患者24的外顯子36區(qū)域存在一處半合子突變:c.5081GA,為無義突變,HGMD數(shù)據(jù)庫、LOVD數(shù)據(jù)庫均未見報道,為一種新突變。結論1、本研究發(fā)現(xiàn)假肥大型肌營養(yǎng)不良癥隨著年齡的增大病情逐漸病程進展,可通過肌酸激酶數(shù)值及MFM評分判斷患者疾病類型,動態(tài)評估病情變化,評價患者預后。其次,DMD心臟受累更多見,出現(xiàn)年齡早于BMD,評價心臟受累需要使用心電圖,同時結合超聲心動圖和BNP結果。2、本研究發(fā)現(xiàn)磁共振以雙下肢對稱性肌肉萎縮,脂肪浸潤,伴有炎性水腫為特征。MRI結果表明患者隨著年齡增大及病情進展,DMD肌肉萎縮,脂肪浸潤程度逐漸加重,而BMD相對較輕。根據(jù)Mercuri評分結合肌酸激酶、MFM評分可評價患者的病情嚴重程度,并指導肌肉活檢取材。因此,MRI可以反映疾病的病情變化及預后,而且易于重復,屬于無創(chuàng)檢查。3、肌肉病理在普通化學染色的基礎上,仍須行免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)抗肌萎縮蛋白減少或缺失以確診,并區(qū)分DMD/BMD。本研究結果表明,患者隨著年齡增大及病情進展,DMD肌纖維變性壞死、結締組織增生、脂肪組織浸潤的程度而逐漸加重,而BMD相對較輕。4、Dystrophin基因易發(fā)生突變,且突變區(qū)域及大小多樣化。大片段缺失是最常見的突變類型,基因突變長短與DMD/BMD類型無關。多重連接依賴性探針擴增技術、高通量測序技術、Sanger法相結合,是檢測dystrophin基因突變行之有效的方法。5、推薦應用本研究繪制的“假肥大型肌營養(yǎng)不良癥患者及其家系的診斷流程圖”,對患者及其家屬進行規(guī)范、高效的診斷。6、本研究發(fā)現(xiàn)一例新突變c.5081GA,豐富了假肥大型肌營養(yǎng)不良癥dystrophin基因突變圖譜。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R746.2
【圖文】：

5圖 1-1 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的典型體征Figure 1-1 Typical signs of pseudohypertrophy muscular dystrophy注：A、B：腓腸肌假性肥大；C：翼狀肩胛；D：足下垂。2.2 運動功能量表（MFM）評分對 40 例患者均進行 MFM 評分，評分結果見表 1-7。BMD 組 MFM 評分明顯高于 DMD 組，差異具有統(tǒng)計學意義；DMD1 組 MFM 評分高于 DMD2 組，

見表 1-2。表 1-2 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥各組 MFM 評分的比較Table 1-2 The MFM scores of each group例數(shù) MFM 評分 t 31 62.17±18.00-5.32 9 83.79±7.40 17 68.44±17.782.282 14 54.55±15.67D組及BMD組患兒MFM評分和病程年限進行Spearman 組 MFM 評分與病程年限負相關(r=0.664，P＜0.001)（見FM 評分與病程年限亦呈負相關(r=-0.760，P＝0.018)（見

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本文編號：2722043