發(fā)布時(shí)間：2020-03-24 14:54

【摘要】：研究背景中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)細(xì)菌感染累及腦膜及腦實(shí)質(zhì),是一類嚴(yán)重并難治的疾病。細(xì)菌性腦膜炎是易發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,其中肺炎鏈球菌是我國最常見的細(xì)菌性腦膜炎的致病菌之一,也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要病原菌。盡管近年來有效抗生素的及時(shí)合理應(yīng)用以及預(yù)防接種的大范圍推行使得細(xì)菌性腦膜炎病死率較前有所降低,但神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)后遺癥如精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、智力損害、聽神經(jīng)損傷等仍居高不下,嚴(yán)重影響著幸存患兒的身心健康,給個(gè)人家庭和社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)。固有免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)直接抵御病原體入侵的最初階段,通過機(jī)體自身的特異性模式識別受體識別病原體特有的保守結(jié)構(gòu),即病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),在宿主防御病原體侵襲中起到重要作用。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域NOD樣受體(NLRs)家族為胞漿內(nèi)模式識別受體,迄今發(fā)現(xiàn)包括3個(gè)亞家族:核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD),核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體熱蛋白(NOD-like receptor family pyrin domain-containing,NALP),神經(jīng)元細(xì)胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein,NAIP)。其中,NOD蛋白能夠識別細(xì)菌細(xì)胞壁的成分——細(xì)菌肽聚糖(peptidoglycan peptidoglycan,PGN),活化NF-κB,參與針對病原相關(guān)受體的固有免疫和炎性反應(yīng)。做為最具代表性的NOD蛋白家族成員,NOD1識別大多數(shù)革蘭氏陰性菌和某些革蘭氏陽性細(xì)菌PGN上含有meso-二胺基庚二酸(meso-DAP)的胞壁酰肽,而NOD2識別在所有細(xì)菌PGN上所產(chǎn)生的胞壁酰二肽(muramyldipeptide,MDP)。當(dāng)NOD2識別細(xì)菌細(xì)胞壁的MDP,NOD2發(fā)生構(gòu)象改變,募集活化受體相互作用蛋白 2(receptor-interacting protein2,RIP2/RICK/CARDIAK),誘導(dǎo) NF-κB轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核并轉(zhuǎn)錄促炎癥基因,引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子以及抗微生物肽的產(chǎn)生。RIP2是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,歸類為RIP家族的成員之一。RIP2的N端含有一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域,在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用,RIP2受到刺激后,176位絲氨酸及474位酪氨酸發(fā)生自磷酸化,促進(jìn)RIP2表達(dá)。多個(gè)炎癥免疫調(diào)節(jié)異常及相關(guān)疾病的實(shí)例證明它們源于NOD2/RIP2的過度活化。而且,RIP2的激酶活性是NOD2發(fā)揮功能所必備的一部分,多個(gè)研究證明調(diào)節(jié)RIP2的表達(dá)及176位絲氨酸的自磷酸化是NOD2誘導(dǎo)細(xì)胞因子免疫應(yīng)答不可或缺的。雖然RIP2做為NOD銜接蛋白的作用及泛素化理論已經(jīng)建立,但是RIP2作為激酶的生物學(xué)作用仍待研究。是否可以通過調(diào)節(jié)RIP2的激酶活性減輕炎癥反應(yīng)及炎癥造成的損傷,成為新的治療靶點(diǎn)。吉非替尼是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGF-R)的ATP競爭性激酶抑制劑,且作為含有EGF-R變異的非小細(xì)胞性肺癌患者的一線臨床藥物。在放射性體外激酶測定及組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中證明了吉非替尼使得RIP2自磷酸化失敗,這表明吉非替尼在體外表現(xiàn)出抑制RIP2的作用,從而降低了 RIP2的表達(dá)以及NOD刺激后細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但尚未有體內(nèi)試驗(yàn)證明相同的作用。目的通過建立幼鼠感染性腦膜炎動(dòng)物模型,探索形成細(xì)菌性腦膜炎的有效菌液濃度,模擬肺炎鏈球菌感染所致細(xì)菌性腦膜炎時(shí),中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到炎癥刺激后所形成的反應(yīng)體系,主要目標(biāo)在于探究中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫作用細(xì)胞的功能并驗(yàn)證肺炎鏈球菌是NOD2/RIP2的有效刺激因子;通過對肺炎鏈球菌感染小鼠神經(jīng)細(xì)胞的NOD2/RIP2與NF-κB下游信號通路的檢測,分析RIP2作為NOD銜接蛋白的作用及泛素化理論;進(jìn)一步探究RIP2抑制劑吉非替尼對細(xì)菌性腦膜炎細(xì)胞因子的影響,觀察它對炎癥后腦損傷的保護(hù)作用,更好的了解RIP2在肺炎鏈球菌性腦膜炎中的激酶活性并探究RIP2作為治療靶向蛋白的可能證明吉非替尼作為RIP2的抑制劑在肺炎鏈球菌性腦膜炎所致細(xì)菌性炎癥的治療可能。方法1.出生6-8周C57BL/6野生雄性小鼠66只,體重22-28g,隨機(jī)將動(dòng)物分為對照組(6只)和試驗(yàn)組(60只),其中試驗(yàn)組根據(jù)細(xì)菌菌液的不同接種濃度劃分為三個(gè)亞組,即低濃度組(0.5×107cfu/uL)、中濃度組(0.5×108cfu/uL)及高濃度組(0.5×109cfu/uL),每亞組20只動(dòng)物。每日按規(guī)定時(shí)間觀察接種后各組小鼠的臨床表現(xiàn)并評分記錄;于接種后0小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)及120小時(shí)處死每組小鼠各4只,用于病理學(xué)觀察及腦勻漿細(xì)菌培養(yǎng)測定。2.建立肺炎鏈球菌腦膜炎動(dòng)物模型,觀察小鼠的臨床表現(xiàn)并取腦勻漿進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),計(jì)數(shù)肺炎鏈球菌菌落;HE染色用以觀察腦膜和腦組織形態(tài)學(xué)改變;用免疫組織化學(xué)技術(shù)觀測P-RIP2在小鼠腦組織中的定位及表達(dá);用免疫蛋白印跡技術(shù)(Western-blot)檢測腦組織中NOD2、RIP2的表達(dá)變化規(guī)律。3.將64只C57BL/6野生雄性小鼠隨機(jī)分為生理鹽水組(NS)、肺炎鏈球菌腦膜炎組(SP)、抑制劑組(Gefitinib)和溶媒組(DMSO)。每組16只小鼠。采用側(cè)腦室注射肺炎鏈球菌細(xì)菌懸液/生理鹽水;腹腔注射吉非替尼/溶媒DMSO的方法建立模型。建模后置籠中飼養(yǎng),觀察臨床表現(xiàn)。于建模后72小時(shí)處死動(dòng)物,立即取腦組織備用。免疫組織化學(xué)技術(shù)觀察P-RIP2在各組腦組織中的表達(dá);用免疫蛋白印跡技術(shù)(Western-blot)檢測腦組織中NOD2、RIP2、P-RIP2及NF-κB的表達(dá)變化;用實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Real-time PCR)檢測各組小鼠腦組織中目的蛋白(NOD2/RIP2)的相對表達(dá)水平。4.將64只C57BL/6雄性小鼠隨機(jī)分為生理鹽水組(NS)、肺炎鏈球菌腦膜炎組(SP)、抑制劑組(Gefitinib)和溶媒組(DMSO)。每組16只小鼠。于建模后72小時(shí)處死動(dòng)物,采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測腦組織中細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的濃度變化;將小鼠腦組織行HE染色以觀測腦膜和腦組織形態(tài)學(xué)改變;采取雙盲法兩人定時(shí)對小鼠進(jìn)行臨床癥狀評分。結(jié)果1.無論接種濃度高低,所有試驗(yàn)組小鼠在接種細(xì)菌懸液后,均出現(xiàn)了腦損傷的癥狀,其中高濃度組小鼠在接種細(xì)菌懸液120小時(shí)全部死亡。對照組小鼠麻醉蘇醒后一般情況良好,精神進(jìn)食均好,恢復(fù)較快,無腦損傷癥狀出現(xiàn)。所有試驗(yàn)組小鼠腦勻漿均培養(yǎng)出與接種同株的肺炎鏈球菌,細(xì)菌滴度與接種濃度無密切相關(guān)。對照組小鼠的腦勻漿無細(xì)菌生長。大體觀察,試驗(yàn)組小鼠可見腦組織體積增大、血管充血、腦回明顯增寬、腦溝變淺。而對照組小鼠的腦組織無上述變化。HE染色病理學(xué)觀察,對照組未見明顯炎性細(xì)胞浸潤。試驗(yàn)組在接種細(xì)菌懸液24小時(shí)其腦室周圍、海馬區(qū)即出現(xiàn)少許炎性細(xì)胞浸潤,接種細(xì)菌72小時(shí)可見蛛網(wǎng)膜下隙呈炎性改變,HE染色可見軟腦膜血管擴(kuò)張,蛛網(wǎng)膜下隙膨脹,內(nèi)顆粒層神經(jīng)元腫脹,呈氣球樣變性,海馬及其腦室周圍可見中性粒細(xì)胞浸潤。2.生理鹽水組大腦皮質(zhì)NOD2/RIP2/P-RIP2蛋白表達(dá)較低,而肺炎鏈球菌腦膜炎組NOD2/RIP2/P-RIP2蛋白表達(dá)顯著升高,于感染初期即建模后24小時(shí)內(nèi)即有升高,且呈時(shí)效性變化,至72小時(shí)最為顯著,120小時(shí)呈持續(xù)平穩(wěn)升高趨勢。皮層NF-κB蛋白水平于肺炎鏈球菌刺激誘導(dǎo)后72小時(shí)明顯升高,與建模0小時(shí)相比較有顯著性差異。P-RIP2免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞遍及肺炎鏈球菌腦膜炎小鼠的皮層神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞。3.肺炎鏈球菌腦膜炎組及溶媒組小鼠大腦皮層及海馬區(qū)可見廣泛表達(dá)的P-RIP2免疫陽性細(xì)胞,明顯高于生理鹽水組;而吉非替尼組小鼠P-RIP2免疫陽性細(xì)胞明顯低于肺炎鏈球菌腦膜炎組。Western-blot結(jié)果顯示,小鼠腦組織中NOD2、RIP2、P-RIP2及NF-κB蛋白在肺炎鏈球菌腦膜炎組及溶媒組小鼠明顯升高,與生理鹽水組相較,差異顯著(P0.01);而與肺炎鏈球菌腦膜炎組小鼠相比,吉非替尼明顯降低了 P-RIP2的表達(dá),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。且吉非替尼組小鼠NF-κB蛋白表達(dá)明顯降低,與肺炎鏈球菌組比較,有顯著性差異(P0.05)。肺炎鏈球菌腦膜炎組小鼠皮層NOD2 mRNA的表達(dá)較生理鹽水組明顯上升,相比有顯著差異(P0.05)。而吉非替尼組小鼠皮層NOD2 mRNA水平與肺炎鏈球菌腦膜炎組比較無顯著差異(P0.05)。RIP2 mRNA在生理鹽水組小鼠皮層的表達(dá)水平較肺炎鏈球菌腦膜炎組小鼠明顯升高,相較有顯著性差異(P0.05)。而肺炎鏈球菌腦膜炎組與吉非替尼組二者相較無顯著性差異(P0.05)。4.ELISA法檢測結(jié)果表明NOD2-RIP2信號通路激活后能促使細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的分泌上升,且呈時(shí)效性增長,即炎癥刺激后72小時(shí)內(nèi)呈現(xiàn)遞增的趨勢。各組間比較,吉非替尼組小鼠IL-6、TNF-α含量顯著低于肺炎鏈球菌腦膜炎組、溶媒組小鼠(P0.05),但仍高于生理鹽水組(P0.05)。光鏡觀察:肺炎鏈球菌腦膜炎組、溶媒組小鼠腦組織可見軟腦膜血管擴(kuò)張,蛛網(wǎng)膜下隙膨脹,內(nèi)顆粒層神經(jīng)元腫脹,呈氣球樣變性,軟腦膜及其腦室周圍可見中性粒細(xì)胞浸潤,出血壞死灶。吉非替尼組小鼠腦組織細(xì)胞腫脹、空泡變性較肺炎鏈球菌腦膜炎組、溶媒組少,腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)完整,海馬區(qū)細(xì)胞排列基本整齊,血管間隙略增寬,可見少量炎癥細(xì)胞浸潤。生理鹽水組細(xì)胞形態(tài)規(guī)整,大小一致,無炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元損傷存在。肺炎鏈球菌腦膜炎組、溶媒組小鼠出現(xiàn)精神萎靡、嗜睡,皮毛粗糙,嘔吐,反應(yīng)遲緩,運(yùn)動(dòng)失調(diào)、抽搐、角弓反張等腦損傷癥狀較吉非替尼組明顯增加。生理鹽水組小鼠麻醉蘇醒后一般情況良好,精神進(jìn)食均好,恢復(fù)較快,無上述癥狀出現(xiàn)。結(jié)論1.C57BL/6小鼠經(jīng)側(cè)腦室注射可以成功建立感染性腦膜炎動(dòng)物模型,經(jīng)檢測小鼠神經(jīng)病理學(xué)改變,可以更加貼切的反應(yīng)人類嬰幼兒腦膜炎的發(fā)生、發(fā)展過程,進(jìn)而為研究腦損傷的發(fā)生機(jī)理提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。2.肺炎鏈球菌感染致使NOD2顯著增加,提示NOD2參與細(xì)菌炎癥免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。驗(yàn)證了肺炎鏈球菌是NOD2-RIP2信號通路的有效刺激因子,即胞內(nèi)NOD2-RIP2-NF-κB/MAPKs信號通路在細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物作用于細(xì)胞內(nèi)的炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要的功能。3.吉非替尼可以通過抑制RIP2磷酸化以減少體內(nèi)RIP2的表達(dá),提示通過抑制RIP2磷酸化或是吉非替尼發(fā)揮保護(hù)性作用的原因。4.在RIP2抑制作用下,巨噬細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子,即腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)明顯減少,有效緩解肺炎鏈球菌所致的腦損傷。意義本研究表明,通過向小鼠側(cè)腦室內(nèi)注入肺炎鏈球菌菌液可以成功誘導(dǎo)出細(xì)菌性腦膜炎。當(dāng)細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生時(shí),腦組織NOD2-RIP2表達(dá)顯著上升,提示NOD2-RIP2-NF-κB/MAPKs信號通路參與細(xì)菌炎癥免疫反應(yīng)的啟動(dòng),促進(jìn)炎癥的形成和發(fā)展。抑制劑吉非替尼能抑制RIP2的磷酸化,減輕腦水腫,保護(hù)神經(jīng)元免受炎性損傷。上述結(jié)論啟示RIP2或是調(diào)節(jié)炎癥性疾病的一個(gè)可行的藥理學(xué)靶點(diǎn),在未來的細(xì)菌性腦膜炎治療中,為防治細(xì)菌性腦膜炎及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病提供了借鑒。
【圖文】：

圖１．邋１不同菌液濃度引起試驗(yàn)組小鼠的抽搐率（＊Ｋ0．邋０５）逡逑

圖１．邋２菌液濃度對生存率的影響逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R742.9

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6 倪秋英;NLR和乳酸在鑒別兒童細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜腦炎中的應(yīng)用價(jià)值[D];山東大學(xué);2017年

7 曾慶;雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片通過提高腸道防御功能預(yù)防大腸桿菌K1株感染[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

8 趙飛;利用細(xì)菌性腦膜炎鼠模型評價(jià)側(cè)腦室給藥的治療效果[D];上海交通大學(xué);2015年

9 崔偉麗;協(xié)同信號分子B7-H3對肺炎球菌腦膜炎小鼠趨化因子KC、MIP-2及TLR2蛋白表達(dá)的影響[D];蘇州大學(xué);2013年

10 尚利宏;細(xì)菌性腦膜炎患兒腦脊液中興奮性氨基酸的變化及意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2003年

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本文編號：2598485