發(fā)布時(shí)間：2019-11-21 05:56

【摘要】：膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)、最具侵襲性的腦腫瘤，其發(fā)病率為每年3.17例/100，000人，占原發(fā)性腦腫瘤17%，其5年生存率及10年生存率分別為4.5%及2.7%。盡管膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療在護(hù)理、手術(shù)切除、放療和化療等領(lǐng)域不斷改進(jìn)，但其中位無(wú)進(jìn)展期及中位生存期仍僅為6.7個(gè)月及14.6個(gè)月。盡管目前其在手術(shù)，放療和化療方面目前已有相當(dāng)大的進(jìn)展，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后并沒(méi)有得到實(shí)質(zhì)性改善。根據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后極差除了其浸潤(rùn)生長(zhǎng)方式，其具有免疫抑制表型也是其特征之一。而且，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞幾乎可耐受不同的凋亡刺激。改變細(xì)胞凋亡途徑不但促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)病，而且會(huì)促進(jìn)對(duì)傳統(tǒng)遺傳毒性療法的耐受，因?yàn)槟壳暗闹委煼椒ù蠖酂o(wú)法有效控制和治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，故具有創(chuàng)新性的治療策略必須得到發(fā)展。在過(guò)去的幾十年中人們已經(jīng)作出了大量的努力。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在生理?xiàng)l件下，雖然膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可抵抗受嚴(yán)格調(diào)控的凋亡性細(xì)胞死亡過(guò)程，致使癌細(xì)胞的存活率有所提高。然而，細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡中扮演重要角色，因此，從誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡角度治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成為可能。然而，迄今為止，臨床研究都指向靶向治療途徑，顯示出的療效有限。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中，目前研究高效、低毒性的誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞凋亡的靶向治療藥物仍然是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究熱點(diǎn)。 石膽酸是一種膽汁酸，新近研究發(fā)現(xiàn)低濃度的LCA可以使BE(2)-m17和SK-n-MCIXC細(xì)胞對(duì)過(guò)氧化氫誘發(fā)的細(xì)胞衰亡變得敏感，一定濃度的LCA使人神經(jīng)元細(xì)胞的原始培養(yǎng)物對(duì)此類型的細(xì)胞死亡具有了一定的抵御能力。在NB細(xì)胞系BE(2)-m17和SK-n-MCIXC中，LCA通過(guò)與細(xì)胞表面緊密結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)在和外在的細(xì)胞衰亡路徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。LCA與細(xì)胞表面緊密結(jié)合后，通過(guò)激活CASPASE-8引起MOMP，這反過(guò)來(lái)又會(huì)導(dǎo)致MOMP。LCA也會(huì)通過(guò)cAMP/PKA信號(hào)通路刺激TGR5傳輸MOMP，激活從細(xì)胞質(zhì)膜到線粒體之間的信號(hào)。LCA誘發(fā)的MOMP可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞色素C從線粒體中流出，從而導(dǎo)致衰亡體的形成和所觀察到的CASPASE-9活化。CASPASE-9隨后會(huì)通過(guò)酶原-3的蛋白水解過(guò)程激活CASPASE-3。CASPASE-3的蛋白水解活化作用也可通過(guò)LCA誘發(fā)細(xì)胞衰亡的外源路徑內(nèi)的CASPASE-8來(lái)實(shí)現(xiàn)。活化的CASPASE-3通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)載體的分解完成LCA驅(qū)動(dòng)型細(xì)胞衰亡過(guò)程的分解階段。此外，LCA與細(xì)胞表面的緊密結(jié)合會(huì)引發(fā)CASPASE-6的蛋白水解活化作用。該活化作用的機(jī)理和LCA驅(qū)動(dòng)型細(xì)胞衰亡過(guò)程中是否有CASPASE-6的參與仍有待確定。另外，LCA與細(xì)胞表面的緊密結(jié)合會(huì)引起炎癥CASPASE-1的抑制。該抑制可能會(huì)衰減細(xì)胞激素白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素18的產(chǎn)生和分泌，從而阻止B細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，這對(duì)LCA的抗癌效用會(huì)起到一定的效果。并且通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)LCA刺激的TGR5會(huì)啟動(dòng)三份子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這會(huì)觸發(fā)內(nèi)在和外在路徑的細(xì)胞衰亡。首先，它可以通過(guò)修改線粒體中的氧化還原過(guò)程啟動(dòng)cAMP/PKA信號(hào)通路。其次，升高的LCA細(xì)胞內(nèi)ROS響應(yīng)加劇了囊泡將CD95/Fas死亡受體單體從高爾基體轉(zhuǎn)移向細(xì)胞質(zhì)膜的過(guò)程。第三，受LCA刺激的TGR5可以激活MEKK1/2/3-MKK4/7蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于LCA可通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)神經(jīng)源性腫瘤凋亡，并且一定濃度下具有對(duì)正常神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，故LCA對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抗腫瘤研究具有重要價(jià)值，，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 石膽酸可殺死膠質(zhì)瘤細(xì)胞，且不損傷正常神經(jīng)元細(xì)胞。但石膽酸抗膠質(zhì)瘤的機(jī)制目前尚不清楚，尤其是對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有無(wú)調(diào)控作用尚不可知。既往研究得知不飽和醛類可激活Fas/FasL等細(xì)胞凋亡途徑，而活性氧（ROS）可通過(guò)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷，甚至細(xì)胞死亡，產(chǎn)生損害作用。質(zhì)子漏通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化作用回到線粒體基質(zhì)，限制活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化磷酸化的解偶聯(lián)發(fā)生。脂質(zhì)過(guò)氧化引起自由基變化，生成不飽和醛類，是線粒體信號(hào)分子，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，及引起突變誘發(fā)腫瘤。故建立不飽和醛線粒體模型，提供和搭建了研究石膽酸作用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子機(jī)制的方法、橋梁和平臺(tái)，具有重要研究?jī)r(jià)值。本研究選擇膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體為研究對(duì)象，采用過(guò)氧化氫誘導(dǎo)建立膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化模型，及建立不飽和醛線粒體模型，并在石膽酸干預(yù)下檢測(cè)不飽和醛，探索石膽酸對(duì)不飽和醛的調(diào)控能力，初步闡明石膽酸通過(guò)線粒體抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子機(jī)制。結(jié)果本研究成功建立了生物活性不飽和醛線粒體模型，并實(shí)際應(yīng)用于石膽酸調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體外作用機(jī)制的研究。借助2-硫代巴比妥酸與生物活性不飽和醛反應(yīng)，確定建立最佳模型條件：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體1.5mg/ml，H2O20.6mg/ml，反應(yīng)時(shí)間30min，3.0ml46mM硫代巴比妥酸，檢測(cè)指標(biāo)為495nm、450nm和532nm峰變化。根據(jù)上述線粒體模型，石膽酸抗不飽和醛調(diào)控495nm、450nm和532nm變化的最佳條件為100μM，反應(yīng)時(shí)間為15min和酸性微環(huán)境。研究結(jié)論為石膽酸通過(guò)調(diào)控495nm，450nm和532nm峰變化，產(chǎn)生抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用。故可以得出石膽酸適宜濃度具有抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用，不飽和醛膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體模型將成為石膽酸機(jī)制研究的有效、快捷實(shí)用的平臺(tái)。 反式丁烯醛屬于親水性α, β-不飽和醛，可以通過(guò)線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化內(nèi)源性產(chǎn)生，在產(chǎn)生位置高效吸收，然后與DNA反應(yīng)，形成DNA加合物。反式丁烯醛的生物活性羰基，引起脂質(zhì)過(guò)氧化作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生致癌作用。其紫外光譜主峰為495nm，故之前研究結(jié)論石膽酸通過(guò)調(diào)控495nm，450nm和532nm峰變化，產(chǎn)生抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用，有可能通過(guò)調(diào)控反式丁烯醛實(shí)現(xiàn)。但是目前，在分子水平上，關(guān)于石膽酸、反式丁烯醛、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體相互作用研究甚少，涉及相互作用機(jī)制報(bào)道匱乏。故闡明石膽酸作用于反式丁烯醛的作用及機(jī)制具有重要科研價(jià)值。因此，我們采用反式丁烯醛為靶標(biāo)，以紫外可見(jiàn)吸收光譜和拉曼振動(dòng)光譜媒介，觀察石膽酸對(duì)反式丁烯醛的紫外可見(jiàn)吸收光譜和拉曼振動(dòng)光譜變化，奠定石膽酸作為治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤機(jī)制基礎(chǔ)。一方面，有利于闡明石膽酸對(duì)反式丁烯醛調(diào)控的分子機(jī)制，探究石膽酸作用反式丁烯醛可調(diào)諧分子靶點(diǎn)。另一方面，為進(jìn)一步研究石膽酸抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。本研究采用紫外可見(jiàn)吸收檢測(cè)紫外吸收變化，檢測(cè)范圍400-600nm；采用拉曼振動(dòng)光譜檢測(cè)反式丁烯醛振動(dòng)光譜變化，檢測(cè)范圍在500-2000cm-1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)石膽酸對(duì)反式丁烯醛具有調(diào)控作用，494nm主峰呈現(xiàn)逐漸下降趨勢(shì)，具有濃度依賴性，表明羥醛縮合反應(yīng)發(fā)生。拉曼振動(dòng)光譜檢測(cè)結(jié)果顯示：極強(qiáng)帶1676cm1和強(qiáng)帶1642cm1的呈顯著下降趨勢(shì)，結(jié)果顯示：石膽酸對(duì)反式丁烯醛的分子調(diào)控靶點(diǎn)可能位于C=O和C=C。石膽酸對(duì)反式丁烯醛的調(diào)控特征，為石膽酸具有保護(hù)正常神經(jīng)細(xì)胞提供了分子學(xué)支持，進(jìn)一步為石膽酸作為治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新藥機(jī)制進(jìn)行解釋。故本研究通過(guò)紫外可見(jiàn)吸收光譜和拉曼振動(dòng)光譜檢測(cè)，提供了石膽酸調(diào)控反式丁烯醛的光譜特征。結(jié)果表明：石膽酸對(duì)反式丁烯醛調(diào)控表現(xiàn)在紫外可見(jiàn)吸收光譜主峰（494nm）和拉曼振動(dòng)光譜1676cm1極強(qiáng)帶及1642cm1強(qiáng)帶的變化。不同濃度石膽酸明顯降低反式丁烯醛含量。石膽酸調(diào)控反式丁烯醛靶點(diǎn)是C=O和C=C伸縮振動(dòng)。石膽酸調(diào)控反式丁烯醛的分子機(jī)制是降低CHO中氧原子電子云，使CHO保持非激活態(tài)，防止共軛雙鍵分子極化作用，影響甲基誘導(dǎo)效應(yīng)和超共軛效應(yīng)，本研究結(jié)果對(duì)石膽酸抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供分子學(xué)支持，并發(fā)現(xiàn)石膽酸調(diào)控反式丁烯醛的分子靶點(diǎn)，為治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物研發(fā)提供了新的思路。
【圖文】：

觀察 1 個(gè)主峰（495nm）和 2 個(gè)肩峰（532nm 和 450。3 個(gè)峰均呈劑量反應(yīng)依賴性特征。線粒體濃度 1.595nm、450nm 和 532nm 峰與線粒體濃度關(guān)系，見(jiàn)圖 450nm 峰值變化大于 532nm 峰值變化，而主峰 495nl 時(shí)更明顯。結(jié)果表明：當(dāng)線粒體濃度為 1.5mg/ml 時(shí)95nm 峰，可作為線粒體不飽和醛類模型參數(shù)。

22.40μM。模型中 H2O2對(duì)不飽和醛類紫外峰變化的線粒體的影入 H2O2，建立膠質(zhì)母細(xì)胞瘤線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化模型實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ统霈F(xiàn) 3 個(gè)不同的峰，一個(gè)主峰（450nm）個(gè)較小的肩峰（532nm）。在不同的時(shí)間段，3 個(gè)峰的鐘時(shí)，3 個(gè)峰變化最明顯，隨著時(shí)間推移，峰的變化
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.41

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10 丁麗娟;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞的培養(yǎng)及其對(duì)TRAIL耐藥機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2011年

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1 馬揚(yáng);膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)前預(yù)后評(píng)分的研究[D];山東大學(xué);2012年

2 尹俊毅;普萘洛爾對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲遷移的作用及調(diào)控機(jī)制[D];山東大學(xué);2012年

3 王華民;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中CD133陽(yáng)性細(xì)胞的分布與組織微血管增殖的相關(guān)性[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

4 劉建熙;雄黃對(duì)Bcl-2和Bax在原代培養(yǎng)的人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2011年

5 郭泳鈿;mTOR/P70S6K信號(hào)通路與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系A(chǔ)172增殖及凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2010年

6 徐洋洋;照射后正常腦組織通過(guò)VEGF/VEGFR-SDF-1α/CXCR4信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲[D];山東大學(xué);2013年

7 陳聰;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境中CXCL12/CXCR4蛋白的表達(dá)分布及其在惡性膠質(zhì)瘤侵襲遷移中作用的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

8 王計(jì)偉;替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

9 趙昀;Mir-29a對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤LN229及u251細(xì)胞株生長(zhǎng)及侵襲性的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

10 李偉光;三氧化二砷誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞分化作用的研究[D];江西醫(yī)學(xué)院;2005年

本文編號(hào)：2563872