【摘要】：帕金森病(Parkinson's disease,PD)是全球第二大與老化相關的神經退行性疾病,多種綜合性因素參與PD的發(fā)生發(fā)展,然而其確切病理機制尚未完全闡明。PD主要病理特征為黑質致密部多巴胺(Dopamine,DA)能神經元進行性丟失及路易小體(Lewybody,LB)沉積,并伴有震顫麻痹等帕金森樣運動癥狀和抑郁等非運動癥狀。目前對于PD尚無理想的治療方法,依然沿用左旋多巴替代療法緩解PD的運動癥狀,但無法延緩PD的病理進程,且長期應用還會引發(fā)一系列的副作用,甚至加重疾病進程。因此,闡明PD病理機制對于尋找有效緩解PD病程的治療藥物尤為重要。研究表明氧化應激、線粒體功能障礙、錯誤折疊蛋白積聚、興奮性毒性、神經再生障礙、神經炎癥等病理機制協同參與PD病理進程中DA能神經元進行性丟失的過程。PD病理早期即可出現神經炎癥反應,且炎癥反應過程中不同神經細胞釋放的細胞因子可作為早期診斷PD的生物學指標。研究表明星形膠質細胞釋放的促炎因子白介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β)在PD病理過程中發(fā)揮重要的調控作用,然而在動物模型上應用IL-1β受體拮抗劑并不能有效改善PD模型所致DA能神經元丟失的現象。因此,深入闡明PD病理過程中IL-1β或其他多種病理因素介導的星形膠質細胞神經炎癥反應和DA能神經元損傷的確切病理機制,對于研發(fā)理想的PD神經保護劑和探索PD治療新策略具有重大的科學意義。炎癥反應的最初階段涉及細胞內多種復合物的相互作用,這種多分子復合物組成的成分稱為“炎癥小體”。在2000年初,Tschopp和他的團隊率先發(fā)現炎癥小體,并意識到組織損傷可以誘發(fā)固有免疫應答從而激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)依賴的炎性反應。炎癥小體位于細胞質內,可以激活caspase家族,尤其是caspase-1,通過誘導caspase-1切割并釋放IL-1β和IL-18等促炎因子,最終產生炎癥反應。因此,炎癥小體在固有免疫系統抵抗病理性刺激的過程中發(fā)揮重要的作用。已有文獻報道,在中樞神經系統(Central nevous system,CNS)中,神經細胞表面均表達IL-1β和IL-18的受體,且不同類型的炎癥小體在不同神經細胞中各司其職,發(fā)揮神經免疫炎癥的調節(jié)功能,近期神經病理學研究者越來越關注炎癥小體在神經炎癥過程中所發(fā)揮的調節(jié)作用。炎癥小體種類繁多,本實驗室前期研究表明NOD樣受體家族蛋白3(NOD-like recptor protein 3,NLRP3)炎癥小體可能參與PD的發(fā)生過程,然而目前對于PD病理過程中炎癥小體調節(jié)神經炎癥的病理機制尚未闡明。在前期研究基礎上,本文第一部分工作首先發(fā)現臨床PD患者血清存在炎癥小體激活的現象。應用野生型(Wild type, WT)小鼠建立急性和慢性1-甲基,4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)PD小鼠模型,提取血清和原代骨髓源性巨噬細胞(Bone marrow derived macrophages, BMDM),并分離中腦、肝臟和脾臟組織,闡明不同炎癥小體類型在不同組織中發(fā)揮各自側重的作用,并發(fā)現NLRP3炎癥小體在PD病理過程中發(fā)揮主要的調控作用。此外,應用立體定位在小鼠中腦黑質致密部(Substantia nigra compact, SNc)注射siRNA-mus-NLRP3以抑制中腦SNc區(qū)NLRP3蛋白的表達,發(fā)現siRNA-mus-NLRP3可抑制MPTP誘導的DA能神經元損傷和膠質細胞增殖活化的現象,從整體水平闡述了NLRP3炎癥小體與PD的相關性。在此基礎上,第二部分工作應用PD模式動物一-Atp13a2基因缺失小鼠建立慢性MPTP/p PD小鼠模型,通過闡明Atpl3a2基因缺失誘導PD的病理機制的同時進一步確證了NLRP3炎癥小體在PD病理損傷中的調控作用。結果顯示,ATP13A2通過抑制星形膠質細胞NLRP3炎癥小體的激活,抑制神經炎癥反應從而延緩PD進程中DA能神經元損傷,發(fā)揮神經保護作用。該結果提示可通過靶向調控星形膠質細胞ATP13A2的表達或NLRP3炎癥小體的激活,調節(jié)PD病理進程中神經炎癥反應的發(fā)生,為延緩PD病理進程抗炎藥物的研發(fā)提供新的思路。由于DA能神經元進行性丟失是PD病理進程中本質的特征,延緩DA能神經元退行性變是PD重要的治療手段。因此,第三部分工作應用caspase-1基因缺失小鼠或caspase-1特異性抑制劑Z-YVAD,闡明caspase-1除了通過炎癥小體激活介導神經炎癥反應之外,還可通過調控caspase-7/PARP1/AIF信號通路直接影響DA能神經元的存活,為研發(fā)針對神經炎癥和DA能神經元損傷的神經保護藥物提供了新的藥理學靶點。第一部分NLRP3-Caspase-1炎癥小體與PD發(fā)生的相關性研究目的：研究炎癥小體與PD發(fā)生的相關性及NLRP3炎癥小體對PD神經損傷的影響。方法：ELISA檢測正常人和PD患者血清中細胞因子caspase-1和IL-1β的分泌。應用3～4月齡雄性C57BL/6J小鼠分別建立急性和慢性MPTPPD模型,ELISA檢測小鼠血清中細胞因子caspase-1和IL-1β的分泌；western blotting檢測小鼠中腦組織中炎癥小體活化產物蛋白procaspase-1、caspase-1、proIL-1β和IL-1β的表達,同時檢測小鼠中腦、肝臟、脾臟中NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4和AIM2(Absent in melanoma 2)炎癥小體蛋白的表達。分離急性和慢性MPTP模型小鼠BMDM,western blotting檢測BMDM中NLRP1、NLRP2、NLRP3、 NLRC4和AIM2炎癥小體蛋白的表達：同時給予BMDM預孵育100ng/ml脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)6 h,再分別給予不同炎癥小體的特異性激活劑5mM ATP刺激30 min、10μg/ml flagellin刺激12h、轉染10μg/ml MDP 18 h和2μg/ml dsDNA 48h后,ELISA檢測BMDM細胞上清炎癥因子IL-1β的分泌；western blotting檢測BMDM中procaspase-1、caspase-1、proIL-1β和IL-1p的蛋白表達。在小鼠中腦SNc區(qū)立體定位注射慢病毒包裹的NLRP3小干擾RNA(LV3-mus-Nlrp3)7天后建立急性MPTP模型,免疫熒光檢測小鼠SNc區(qū)mus-Nlrp3-GFP綠色熒光蛋白表達,western blotting檢測小鼠SNc區(qū)NLRP3蛋白的表達,酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)免疫組織化學染色的方法檢測siRNA-mus-Nlrp3對MPTP介導的中腦DA能神經元的影響、膠質源性纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acid protein,GFAP)和離子鈣接頭蛋白(Ionized calcium binding adapter molecule 1, Iba-1)免疫組化檢測siRNA-mus-Nlrp3對MPTP介導的中腦星形膠質細胞和小膠質細胞增殖活化的影響。結果：1)PD患者血清中caspase-1和IL-1β分泌水平較正常人顯著增加,慢性MPTP/p PD模型小鼠血清和中腦組織中caspase-1和IL-1β表達水平顯著上調；2)與生理鹽水組相比,急性和慢性MPTP模型小鼠中腦組織中NLRP1和NLRP3蛋白表達顯著上調；急性MPTP模型小鼠肝臟組織中NLRP2、NLRP3和NLRC4蛋白表達上調,而慢性MPTP模型小鼠肝臟中僅NLRP2和NLRP3蛋白表達上調：急性和慢性MPTP模型小鼠脾臟組織中NLRP3和AIM2蛋白表達上調；3)離體培養(yǎng)的急性和慢性MPTP模型小鼠的BMDM中,NLRP2和NLRP3蛋白表達顯著上調；給予特異性炎癥小體激活劑刺激后,ATP和flagellin均可誘導BMDM細胞中caspase-1和IL-1β蛋白表達上調,其中ATP作為NLRP3炎癥小體激活劑所誘導的caspase-1和IL-1β表達上調的現象最為顯著；4)小鼠中腦SNc區(qū)立體定位注射mus-Nlrp3-GFP后可在SNc區(qū)檢測到綠色熒光蛋白表達,其中siRNA-mus-Nlrp3-2764可下調NLRP3蛋白表達,抑制率達63%；5)siRNA-mus-Nlrp3可顯著抑制MPTP介導的中腦TH神經元的丟失；6)siRNA-mus-Nlrp3減輕MPTP誘導的中腦SNc區(qū)星形膠質細胞和小膠質細胞的增殖活化。結論：1)PD病理條件下存在炎癥小體激活的現象；2)NLRP3炎癥小體是PD病理過程中發(fā)揮主要調控作用的炎癥小體；3)siRNA-mus-Nlrp3減少MPTP誘導的DA能神經元丟失,抑制MPTP介導的中腦膠質細胞增殖活化,發(fā)揮神經保護作用。第二部分Atp13a2基因缺失在NLRP3-Caspase-1炎癥小體激活介導的星形膠質細胞炎癥反應中的作用及其機制目的；闡明星形膠質細胞ATP13A2抑制神經炎癥反應的機制。方法:Western blotting方法觀察慢性MPTP/p PD小鼠模型中腦組織中ATP13A2蛋白表達變化。剪取小鼠鼠尾并應用Real-time PCR及western blotting方法分別從基因和蛋白水平鑒定Atp13a2基因敲除小鼠。應用3～4月齡雄性Atpl3a+/+和Atp13a2-/-小鼠建立慢性MPTP/p PD模型,高效液相色譜法(High performance liquid chromatography,HPLC)檢測小鼠紋狀體內單胺類遞質和氨基酸的水平。應用組織透射電鏡法觀察Atpl3a2基因缺失對小鼠中腦組織溶酶體形態(tài)的改變。免疫熒光檢測Atpl3a2基因缺失對小鼠中腦自噬標志物LC3斑點積聚的影響,同時應用western blotting方法觀察自噬信號通路中LC3和p62蛋白的表達以及自噬底物a-synuclein的表達變化。應用轉棒、爬桿和開場的行為學檢測手段評價Atp13a2基因缺失對MPTP/p所致運動功能障礙的影響。應用免疫組化染色方法檢鋇Atp13a2基因缺失對TH標記的DA能神經元形態(tài)和數目的改變,并結合體視學計數系統進行定量分析,同時采用western blotting方法檢測小鼠中腦組織中TH蛋白的表達。免疫熒光雙標法觀察兩種基因型小鼠中腦組織中TH神經元和a-synuclein的共定位、TH神經元和在體活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的共定位。GFAP和Iba-1免疫組化觀察Atp13a2基因缺失對MPTP/p所致星形膠質細胞和小膠質細胞增殖活化的影響,并結合體視學觀察膠質細胞形態(tài)的改變和定量計數各自細胞數目。Western blotting方法檢測小鼠中腦組織中NF-κB信號通路相關蛋白p-IKKβ和p65的表達,同時檢測炎癥小體活化第二信號中相關蛋白NLRP3、procaspase-1、caspase-1、proIL-1β和IL-1β的表達。離體培養(yǎng)新生1～3天Atp13a2+/+和Atpl3a2-/-小鼠中腦原代星形膠質細胞,同時應用Real-time PCR及western blotting方法檢測星形膠質細胞中ATP13A2的表達。給予Atpl3a2+/+小鼠星形膠質細胞50μM MPP+刺激48 h后,收集細胞蛋白,western blotting方法檢測MPP+對ATP13A2蛋白表達的影響。應用H2DCF-DA熒光探針檢測Atpl3a2基因缺失對MPP+介導的原代星形膠質細胞內ROS生成的影響。Real-time PCR檢測MPP+對兩種基因型星形膠質細胞中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、1L-10和營養(yǎng)因子GDNF、FGF2水平的影響。給予兩種基因型小鼠原代星形膠質50μM MPP+刺激48 h后,收集細胞上清,給予WT小鼠原代中腦神經元(星形膠質細胞上清與神經元培養(yǎng)基1：2混合)孵育6 h,TH免疫組化觀察星形膠質細胞上清對中腦DA能神經元數目及軸突長度的影響。通過給予兩種基因型原代星形膠質細胞不同炎癥小體的特異性激活劑,ELISA檢測星形膠質細胞上清中炎癥因子IL-1β的分泌。給予兩種基因型原代星形膠質細胞50μM MPP+刺激1.5、3、6、12、24 h后western blotting方法檢測炎癥小體活化的第一信號(NF-κB信號通路)相關蛋白p-IKKβ和p65的表達；MPP+刺激3、6、12、24、48 h后檢測炎癥小體活化的第二信號相關蛋白NLRP3、 procaspase-1、caspase-1、proIL-ip和IL-1β的表達。應用小干擾RNA技術(ATP13A2-siRNA,100 nM)干擾WT小鼠原代星形膠質細胞ATP13A2蛋白表達,收集細胞上清和胞漿蛋白,western blotting方法檢測細胞上清IL-1β的分泌和胞漿中NLRP3、procaspase-1、caspase-1、proIL-1β和IL-1β的蛋白表達。Western blotting和免疫熒光方法觀察兩種基因型星形膠質細胞或干擾ATP13A2蛋白表達的WT星形膠質細胞中給予MPP+刺激后組織蛋白酶B(Cathepsin B)的表達情況。兩種基因型小鼠中腦原代星形膠質預孵育cathepsin B活性抑制劑Z-FA-FMK20 μM 1 h后,給予50μM MPP+刺激48 h并收集細胞上清和胞漿蛋白,western blotting方法檢測炎癥小體活化的第二信號相關蛋白caspase-1和IL-1β的表達情況。在兩種基因型原代星形膠質細胞上轉染pcDNA3.1 (-)-V5-ATP 13 A2質粒,收集細胞上清,ELISA方法檢測ATP13A2過表達對星形膠質細胞釋放TNF-α和IL-1β的影響,并用western blotting方法檢測胞漿中ATP13A2、cathepsin B、 p-IKKβ-、p65、NLRP3、caspase-1、proIL-1β和IL-1β蛋白的表達。結果：1)MPTP/p PD模型小鼠中腦ATP13A2蛋白表達水平降低至對照組的58%；2)Atp13a2基因缺失誘導小鼠中腦組織溶酶體膜破裂、溶酶體結構完整性受損,并促進MPTP/p誘導的自噬功能障礙、增加中腦組織中a-synuclein蛋白的表達；3)Atp13a2基因缺失顯著抑制紋狀體中多巴胺及其代謝產物的基礎水平；并可抑制紋狀體中天冬氨酸和γ-氨基丁酸的釋放水平、促進L-絲氨酸的釋放水平,而對其它氨基酸基礎狀態(tài)下的釋放水平并無顯著影響；4)Atp13a2基因缺失誘導小鼠運動功能障礙；5)Atp13a2基因缺失誘導小鼠中腦SNc區(qū)TH神經元的丟失,進一步促進MPTP/p誘導的TH神經元內a-synuclein的積聚和ROS的生成；6)Atpl3a2基因缺失誘導小鼠中腦SNc區(qū)星形膠質細胞和小膠質細胞的增殖活化；7)Atp13a2基因缺失加重MPTP/p誘導的中腦NLRP3炎癥小體的激活；8)原代星形膠質細胞中表達ATP13A2蛋白；給予WT星形膠質細胞50μM MPP+刺激48 h,可顯著下調星形膠質細胞中ATP13A2蛋白的表達；9)Atp13a2基因缺失加重MPP+誘導的星形膠質細胞內ROS的生成；并進一步促進MPP+介導的促炎因子的轉錄水平、抑制抑炎因子和神經營養(yǎng)因子的轉錄水平,其中對IL-1β轉錄水平的調控最為顯著；10)將MPP+(50μM)刺激的AtP13a2+/+和Atp13a2-/-的星形膠質細胞上清與WT小鼠中腦原代神經元共孵育,免疫組化顯示Atp13a2基因缺失的星形膠質細胞上清可誘導WT小鼠TH神經元陽性細胞數目的減少及突起長度的縮短；11)給予兩種基因型小鼠原代星形膠質細胞不同炎癥小體特異性激活劑刺激,發(fā)現Atp13a2基因缺失主要誘導星形膠質細胞中NLRP3炎癥小體的激活；12) Atp13a2基因缺失加重MPP+誘導的NLRP3炎癥小體激活的第一信號相關蛋白p-IKKβ和p65的表達增加；同時進一步促進MPP+誘導的NLRP3、caspase-1、proIL-1β和IL-1β的蛋白表達；13)給予WT小鼠中腦原代星形膠質細胞ATP13A2-siRNA(100nM)抑制星形膠質細胞中ATP13A2蛋白的表達,并可加重MPP+介導的NLRP3炎癥小體的激活；14) Atpl3a2基因缺失或ATP13A2蛋白表達下調促進MPP+誘導的星形膠質細胞cathepsin B的表達;15)Cathepsin B抑制劑Z-FA-FMK可有效抑制Atpl3a2基因缺失或MPP+介導的NLRP3炎癥小體的激活；16)星形膠質細胞過表達ATP13A2抑制Atp13a2基因缺失或MPP+誘導的星形膠質細胞cathepsin B蛋白表達上調和NLRP3炎癥小體的激活。結論：1)Atp13a2基因缺失誘導中腦SNc區(qū)DA能神經元丟失并進一步加劇MPTP/p誘導的星形膠質細胞增殖活化；2)星形膠質細胞中表達ATP13A2,并參與神經毒素MPP+介導的病理反應；3)星形膠質細胞中敲除或敲減ATP13A2加劇MPP+誘導的NLRP3炎癥小體活化,促進DA能神經元損傷；4)星形膠質細胞ATP13A2通過調節(jié)溶酶體cathepsin B的活性抑制NLRP3炎癥小體的活化。第三部分靶向調控Caspase-1對DA能神經元損傷的影響及其機制目的：研究靶向調控炎癥小體組分caspase-1對MPTP/p誘導的DA能神經元損傷的影響及其機制。方法：Western blotting方法檢測MPTP/p對小鼠中腦組織caspase-1蛋白表達的影響。應用3～4月齡Caspase-1+/+和Caspase-1-/-小鼠建立慢性MPTP/p PD模型,Nissl's染色觀察MPTP/p對兩種基因型小鼠中腦SNc區(qū)神經元形態(tài)和數目的改變。TH免疫組化檢測MPTP/p對兩種基因型小鼠中腦SNc區(qū)DA能神經元數目的改變,并結合體視學計數進行定量分析。采用轉棒、爬桿和開場的小鼠行為學方法評價Caspase-1+/+和Caspase-1-/-小鼠在基礎狀態(tài)和MPTP/p模型下運動協調能力。Western blotting方法檢測小鼠中腦凋亡相關蛋白B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemia/lymphoma,Bcl-2)、Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶7(Cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-7)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(Poly (ADP-ribose) polymerase1,PARP1)和凋亡誘導因子(Release of apoptosis inducing factor, AIF)蛋白的表達。離體培養(yǎng)孕13～16天Caspase-1+/+和Caspase-1-/-小鼠中腦原代神經元,并給予10μM MPP+刺激12 h,TH免疫組化檢測神經元數目和突起長度。培養(yǎng)人神經母細胞瘤SH-SY5Y神經元細胞株,給予caspase-1特異性活性抑制劑Z-YVAD 10μM預孵育1 h后,200 μM MPP+刺激48 h,收集細胞蛋白,western blotting方法檢測caspase-1、Bcl-2和Bax蛋白的表達。在SH-SY5Y細胞株上給予Z-YVAD 10μM預孵育1 h后再用200μM MPP+刺激48 h,采用Annexin-V和PI雙染并結合流式細胞儀檢測細胞凋亡率；應用MTT法檢測細胞活力；并應用Hoechst 33342熒光染色觀察凋亡細胞；同時結合western blotting方法檢測Z-YVAD對MPP+介導的caspase-7、PARP1和AIF蛋白表達的影響。應用Real-timePCR和雙酶切技術在人源性SH-SY5Y細胞株構建3HA-cleaved caspase-7質粒,通過在SH-SY5Y細胞上過表達cleaved caspase-7并結合流式細胞術和western blotting方法觀察其對MPP+介導的細胞凋亡的影響。結果：1)與生理鹽水組相比,MPTP/p誘導小鼠中腦成熟體caspase-1蛋白表達上調,而對procaspase-1的表達無影響；2)基礎狀態(tài)下,caspase-1基因缺失對小鼠中腦SNc區(qū)神經元數目以及TH神經元數目無顯著影響；caspase-1基因缺失可顯著抑制MPTP/p誘導的小鼠中腦SNc區(qū)TH神經元的丟失；3)Caspase-1基因缺失可顯著改善MPTP/p誘導的小鼠運動功能障礙；4)Caspase-1基因缺失可改善MPTP/p誘導的抗凋亡蛋白Bcl-2表達下調、抑制Bax表達上調的現象；5)Caspase-1基因缺失通過抑制MPTP/p介導的caspase-7的切割,進而抑制PARP1/AIF信號通路的激活,發(fā)揮抗凋亡的保護作用；6)Caspase-1基因缺失改善MPP+誘導的中腦TH神經元數目的丟失和突起長度縮短的現象；7)Caspase-1抑制劑Z-YVAD (10μM)可抑制MPP+(200μM誘導的SH-SY5Y中成熟體caspase-1蛋白表達上調的現象,并可上調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達并下調促凋亡蛋白Bax的表達；8)Z-YVAD抑制MPP+介導的SH-SY5Y神經元細胞的凋亡；9)SH-SY5Y細胞過表達cleaved caspase-7顯著抑制Z-YVAD所發(fā)揮的抗神經元凋亡的作用,并促進PARP1入核和胞漿內AIF的表達上調。結論：1)MPTP/MPP+可誘導procaspase-1切割成caspase-1,提示成熟體caspase-1參與PD病理反應；2)Caspase-1基因缺失抑制MPTP/p誘導的小鼠中腦DA能神經元丟失和運動功能障礙；3)Z-YVAD抑制caspase-1的活性,抑制caspase-7活化介導的PARP1/AIF信號通路的激活,發(fā)揮抗神經元凋亡的保護作用。綜上所述,本文工作的主要創(chuàng)新之處在于：1.發(fā)現NLRP3-Caspase-1炎癥小體激活與PD發(fā)生的相關性研究發(fā)現PD患者和MPTP PD小鼠模型中存在炎癥小體激活的現象；其中NLRP3炎癥小體激活在PD的發(fā)生過程中發(fā)揮主要的調控作用；應用小干擾RNA技術抑制小鼠中腦SNc區(qū)NLRP3蛋白的表達,可顯著減輕MPTP介導的DA能神經元丟失和膠質細胞增殖活化的現象,為靶向NLRP3炎癥小體激活而緩解PD的臨床藥物研發(fā)積累了學術基礎。2.闡明星形膠質細胞ATP13A2抑制NLRP3-Caspase-1炎癥小體活化,減輕PD進程中的神經炎癥研究從整體、細胞和分子水平闡明Atpl3a2基因缺失可誘導星形膠質細胞炎癥反應,促進星形膠質細胞溶酶體釋放cathepsin B激活NLRP3炎癥小體,加劇DA能神經元損傷,從而闡明Atpl3a2基因突變參與PD發(fā)生的病理機制,并揭示星形膠質細胞中的ATP13A2參與調控神經炎癥反應,為靶向神經炎癥的藥物在Kufor-Rakeb綜合征或溶酶體功能障礙類疾病的神經保護治療的研究提供了實驗基礎。3.揭示靶向調控caspase-1發(fā)揮抗DA能神經元凋亡的新機制研究進一步闡明敲除炎癥小體關鍵性組分caspase-1可緩解PD病理進程中DA能神經元損傷,并從細胞和分子水平闡明caspase-1特異性活性抑制劑通過調節(jié)caspase-7/PARP1/AIF信號通路發(fā)揮抗神經元凋亡的保護作用,并揭示caspase-7成熟體是caspase-1介導凋亡信號所必需的關鍵分子,為抗凋亡藥物在PD神經保護治療中的研發(fā)提供了新的靶標和策略。
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R742.5
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本文編號：2537947