【摘要】：研究背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,是進行性發(fā)展的致死性復(fù)雜疾病。PD的病因?qū)W是多因素的,但是長期以來無論是家族性還是散發(fā)性PD,線粒體功能障礙一直被認為是PD發(fā)病最為重要的因素。魚藤酮(rotenone)是一種從魚藤及多種植物的根部提取的天然化合物,一直被視為安全有效的殺蟲劑。大量的流行病學(xué)資料調(diào)查表明,長期慢性暴露于農(nóng)藥魚藤酮的人群其PD的發(fā)病率高于普通人群。動物實驗結(jié)果也提示長期接觸魚藤酮等線粒體復(fù)合物I抑制劑,可出現(xiàn)包括黑質(zhì)紋狀體多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元減少等類PD樣病理學(xué)及行為學(xué)改變。我們前期的動物實驗研究結(jié)果也顯示大鼠長期慢性注射魚藤酮可以誘導(dǎo)類PD病,體內(nèi)和體外模型實驗表明魚藤酮可誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞中多巴胺分布和代謝的異常,促使神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致線粒體功能障礙和細胞死亡。前期的研究也提示線粒體在魚藤酮所致的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中發(fā)揮了核心作用,線粒體的動力學(xué)障礙可能參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷和PD的病程。調(diào)控線粒體動力學(xué)平衡,維持線粒體的穩(wěn)態(tài)有可能是農(nóng)藥魚藤酮所致多巴胺神經(jīng)元變性損傷最重要的保護措施之一。因此,本課題通過建立魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷體內(nèi)和體外類PD病模型,探討多巴胺神經(jīng)元線粒體分裂/融合、線粒體自噬、線粒體生物發(fā)生和線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮致多巴胺神經(jīng)元變性損傷過程中的作用及機制,以期為人類帕金森病的治療提供新的思路和方向。研究內(nèi)容:1.線粒體生物發(fā)生及線粒體分裂融合在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用和機制研究建立魚藤酮誘導(dǎo)的高分化PC12細胞體外染毒模型,使用細胞毒性檢測試劑盒來評價魚藤酮對PC12細胞的毒性效應(yīng),并在透射電子顯微鏡下觀察分析魚藤酮對線粒體形態(tài)學(xué)、線粒體的長度和嵴的數(shù)量的影響;利用熒光探針標記線粒體并在激光共聚焦顯微11鏡下觀察線粒體的片段化及分析線粒體數(shù)量和質(zhì)量的改變;同時,使用TMRM染料檢測PC12細胞線粒體膜電位的改變。利用熒光實時定量PCR檢測多巴胺神經(jīng)元線粒體拷貝數(shù);采用RT-PCR檢測線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子PGC-1α和mt TFA,線粒體融合相關(guān)因子MFN2和OPA1,和線粒體分裂相關(guān)因子Drp1和Fis1基因轉(zhuǎn)錄水平的表達變化;WB實驗檢測酪氨酸羥化酶(TH)及線粒體生物發(fā)生和分裂/融合相關(guān)蛋白的表達變化;分別使用線粒體融合促進劑M1和線粒體分裂抑制劑Mdivi-1確定線粒體分裂/融合在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用;通過免疫熒光實驗確定磷酸化Drp1蛋白的表達及其線粒體的轉(zhuǎn)位作用。另外,通過si RNA轉(zhuǎn)染和慢病毒感染構(gòu)建低表達和過表達PGC-1α基因的PC12細胞模型,確定PGC-1α在多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生和分裂/融合中的調(diào)控作用。2.PINK1/Parkin在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機制研究通過檢測LC3-GFP熒光強度以及WB實驗檢測LC3和p62蛋白的表達水平觀察魚藤酮染毒神經(jīng)元后細胞自噬的發(fā)生。同時,WB實驗進一步檢測了PINK1和Parkin及其磷酸化蛋白分別在PC12細胞及線粒體中的表達變化。利用LC3自噬腺病毒Ad-GFP-LC3與線粒體熒光探針Mito-tracker Red染色共定位情況以及線粒體熒光探針Mito-tracker Green與溶酶體熒光探針Lyso-tracker Red共染色兩種方法在激光共聚焦顯微鏡下觀察分析PC12細胞的線粒體自噬水平。分別采用si RNA轉(zhuǎn)染和慢病毒感染構(gòu)建低表達和過表達PINK1基因PC12細胞模型,檢測線粒體DNA拷貝數(shù),PGC-1α和mt TFA的蛋白表達以確定PINK1/Parkin通路對線粒體生物發(fā)生的作用;同時檢測MFN2、OPA1、Drp1和Fis1的蛋白表達水平以確定PINK1/Parkin通路對線粒體分裂/融合的作用。另外,分別構(gòu)建PGC-1α低表達和過表達細胞模型,檢測PINK1、Parkin和p-Parkin的蛋白表達水平和線粒體的自噬水平以確定PGC-1α對PINK1/Parkin通路的調(diào)控作用。3.線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機制研究構(gòu)建魚藤酮誘導(dǎo)的SD大鼠類PD病模型和細胞模型,并在魚藤酮染毒前分別給予線粒體ATP敏感性鉀通道開放劑二氮嗪或抑制劑5-HD,評價線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用。采取大鼠神經(jīng)行為學(xué)實驗(曠場試驗,轉(zhuǎn)棒式疲勞儀實驗)和小動物核磁共振掃描觀察大鼠中腦基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的變化,高效液相色譜法觀察神經(jīng)元多巴胺的釋放分泌,以及WB和免疫組化實驗檢測多巴胺神經(jīng)元的標志性蛋白酪氨酸羥化酶的表達,以進一步驗證魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠類PD病模型的建立。在激光共聚焦顯微鏡和透射電子顯微鏡下觀察分析多巴胺神經(jīng)元線粒體質(zhì)量,數(shù)量及形態(tài)的變化,高效液相色譜法分析ATP的含量,檢測大鼠多巴胺神經(jīng)元ROS水平和線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的活性。RT-PCR和WB實驗檢測了多巴胺神經(jīng)元中PGC-1α、mt TFA、MFN2、OPA1、Drp1和Fis1的m RNA及蛋白的表達水平變化。分離多巴胺神經(jīng)元的線粒體蛋白和胞質(zhì)蛋白后,WB分別檢測了Kir6.1、Kir6.2、SUR1、SUR2A和SUR2B的蛋白表達。此外,通過si RNA轉(zhuǎn)染構(gòu)建Kir6.1低表達的PC12細胞模型,檢測線粒體DNA損傷、線粒體片段化以及線粒體分裂融合的改變。4.二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元急性損傷及慢性損傷中的作用效應(yīng)研究通過構(gòu)建魚藤酮急性損傷和慢性損傷動物模型,并在染毒前予以同劑量二氮嗪或5-HD預(yù)處理,分別檢測SD大鼠的生存率,紋狀體組織的ATP、DA含量,ROS水平,線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的活性,以及血液中尿酸,血糖以及超敏C-反應(yīng)蛋白的變化。研究結(jié)果:1.PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生與分裂/融合之間的交互作用參與調(diào)節(jié)了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷作用建立了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷細胞模型,結(jié)果顯示:魚藤酮可以導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元細胞活性降低,TH蛋白的表達下調(diào),分泌釋放多巴胺的能力降低;線粒體膜電位降低,活性氧的生成增加等。透射電鏡下可見大量的小圈狀或點狀的碎片化線粒體,同時線粒體的長度、面積以及線粒體嵴的長度明顯減小,因此魚藤酮可誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的異常,進而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。同時,RT-PCR和WB實驗結(jié)果顯示,線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子(PGC-1α和mt TFA)及線粒體融合分裂相關(guān)因子(MFN2、OPA1、Fis1)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平在魚藤酮的作用下均出現(xiàn)不同程度的降低,而磷酸化Drp1蛋白卻出現(xiàn)表達上升的趨勢,與對照組比較具有顯著性差異。進一步利用線粒體分裂抑制劑M1和融合促進劑Mdivi-1干預(yù)魚藤酮染毒的多巴胺神經(jīng)元,結(jié)果顯示M1和Mdivi-1可以提高細胞活性、增加線粒體DNA拷貝數(shù)以及TH蛋白的表達,減少線粒體DNA的片段化,具有改善的線粒體質(zhì)量和形態(tài)的作用。過表達PGC-1α可顯著抑制魚藤酮誘導(dǎo)的PC12細胞的死亡,提高線粒體質(zhì)量和線粒體DNA拷貝數(shù),升高了MFN2的蛋白表達并顯著降低了p-Drp1的蛋白表達水平,因此,過表達PGC-1α對魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)毒性有顯著的保護作用。而低表達PGC-1α可加劇魚藤酮誘導(dǎo)的PC12細胞的神經(jīng)毒性作用,MFN2的蛋白表達水平顯著下降,p-Drp1的蛋白表達水平顯著上升。另外,免疫熒光實驗的結(jié)果也進一步提示提示魚藤酮可促使p-Drp1蛋白表達升高并從胞漿向線粒體轉(zhuǎn)位。體自噬在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)變性損傷中的作用在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷的細胞模型中,LC3-2/LC3-1比例增加,p62的表達降低,提示魚藤酮可誘導(dǎo)PC12細胞自噬。進一步的研究顯示,魚藤酮可以誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元PINK1/Parkin蛋白的表達水平升高,并促使PINK1/Parkin由細胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)位,同時線粒體標記蛋白Mito-Tracker Red和自噬標記蛋白LC3-GFP共定位結(jié)果顯示魚藤酮可以誘導(dǎo)線粒體的自噬。進一步研究結(jié)果表明,PINK1、Parkin和p-Parkin的蛋白水平與PGC-1α的表達水平呈負相關(guān);低表達PINK1能夠上調(diào)PGC-1α及其靶基因mt TFA的蛋白水平,同時可顯著增加線粒體DNA拷貝數(shù)。反之,過表達PINK1則導(dǎo)致PGC-1α及其靶基因mt TFA表達下調(diào),線粒體DNA的拷貝數(shù)減少。因此,PINK1/Parkin通路與線粒體的生物發(fā)生有關(guān),干預(yù)PINK1/Parkin通路可以調(diào)控線粒體的生物發(fā)生。同時研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α的表達改變時,可以影響PINK1/Parkin蛋白的表達和線粒體的自噬水平。因此,PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬和PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生之間存在相互作用。進一步的實驗結(jié)果顯示,MFN2的蛋白表達與PINK1基因的表達水平呈負相關(guān),而磷酸化Drp1蛋白的表達與PINK1基因則呈正相關(guān)。結(jié)合PGC-1α對MFN2和Drp1的調(diào)控作用,我們推測,MFN2和Drp1可能位于PINK1和PGC-1α蛋白的下游,PINK1和PGC-1α的相互拮抗調(diào)控著線粒體自噬,線粒體生物發(fā)生以及線粒體的分裂/融合作用,調(diào)控線粒體的質(zhì)量和維持著線粒體穩(wěn)態(tài)。3.線粒體ATP敏感性鉀通道通過調(diào)控線粒體的質(zhì)量參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷我們建立了魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病的動物模型和細胞模型,研究mito KATP通道與線粒體的質(zhì)量控制關(guān)系在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用。首先通過神經(jīng)行為學(xué)實驗、病理學(xué)實驗、多巴胺神經(jīng)元特異性標志蛋白TH的表達以及神經(jīng)元釋放分泌多巴胺的能力,證實魚藤酮誘導(dǎo)的類PD損傷動物模型的建立。在二氮嗪預(yù)處理組中SD大鼠神經(jīng)行為障礙及大腦基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)異常比魚藤酮染毒組更加嚴重,而5-HD預(yù)處理對魚藤酮引起大鼠神經(jīng)行為障礙及大腦基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)異常具有顯著的保護作用。進一步研究結(jié)果顯示,mito KATP通道的開放劑二氮嗪會加重魚藤酮的神經(jīng)毒性,包括大鼠的生存率降低,ATP生成減少,線粒體復(fù)合物I活性和多巴胺的濃度降低,大鼠紋狀體線粒體形態(tài)與超微結(jié)構(gòu)異常,線粒體ROS蓄積,線粒體DNA拷貝數(shù)減少,線粒體片段化增加等,而mito KATP通道抑制劑5-HD阻斷狀態(tài)可逆轉(zhuǎn)上述指標的改變,對魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)退行性性變具有顯著的保護作用。進一步研究結(jié)果顯示,體內(nèi)和體外模型中mito KATP通道構(gòu)成亞基蛋白都是2.PINK1/Parkin與PGC-1α相互作用調(diào)控的線粒體生物生成、分裂/融合以及線粒Kir6.1/SUR2B,而且魚藤酮可以導(dǎo)致Kir6.1亞基的表達降低,對SUR2B亞基蛋白表達無顯著性的作用。同時,低表達Kir6.1蛋白對魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)毒性有顯著的保護作用:細胞活性顯著性提高,線粒體DNA拷貝數(shù)增加,線粒體片段化減少和改善線粒體質(zhì)量。與此同時,沉默Kir6.1可以使線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子PGC-1α和線粒體融合蛋白MFN2的蛋白表達水平表達升高,磷酸化Drp1的蛋白表達水平降低。因此,mito KATP通道構(gòu)成亞基蛋白Kir6.1能夠通過調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和線粒體分裂融合參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷。4.二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元急性損傷和慢性損傷中的效應(yīng)不同結(jié)合魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病慢性損傷動物模型的實驗結(jié)果,我們進一步研究了二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元急性損傷中的作用。結(jié)果表明,二氮嗪對魚藤酮誘導(dǎo)的SD大鼠急性損傷有明顯的保護作用,二氮嗪預(yù)處理可以顯著改善魚藤酮引起的SD大鼠生存率降低、線粒體功能障礙以及大鼠血糖代謝紊亂等,而5-HD對魚藤酮引起的急性損傷并無顯著作用。研究結(jié)論:1.魚藤酮長期的慢性暴露可以誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)類PD病的神經(jīng)行為學(xué)與病理形態(tài)學(xué)的改變。2.魚藤酮暴露可以引起多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生障礙、線粒體分裂/融合失衡、線粒體自噬失調(diào),進而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元線粒體質(zhì)量、數(shù)量和功能的異常。3.一方面PGC-1α調(diào)控著線粒體的生物發(fā)生,另一方面PGC-1α又可以通過MFN2和p-Drp1影響多巴胺神經(jīng)元線粒體分裂與融合的動態(tài)平衡;同時干預(yù)線粒體分裂與融合又可以影響PGC-1α和線粒體的生物發(fā)生;因此,PGC-1α通過調(diào)控線粒體生物發(fā)生與分裂/融合的交互作用在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷中發(fā)揮了重要作用。4.PINK1/Parkin通路參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元線粒體的自噬;PINK1基因可以影響線粒體生物發(fā)生以及分裂、融合相關(guān)蛋白的表達,同時PGC-1α又可以反過來影響PINK1/Parkin通路蛋白的表達,因此,PINK1/Parkin通路和PGC-1α通過相互拮抗作用進一步調(diào)控多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生,分裂/融合和自噬,控制線粒體的質(zhì)量和維持線粒體的穩(wěn)態(tài),進而在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。5.mito KATP在多巴胺神經(jīng)元中的組成亞基為Kir6.1/SUR2B,其通過調(diào)控線粒體的生物發(fā)生和分裂/融合作用的關(guān)鍵調(diào)控蛋白參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷,Kir6.1亞基在該過程中發(fā)揮了主要作用。在魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病動物模型中開放mito KATP通道會加重魚藤酮的神經(jīng)毒性,而阻斷mito KATP通道對魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷具有顯著的保護作用。6.mito KATP通道開放劑二氮嗪對魚藤酮誘導(dǎo)的急性損傷和慢性損傷的作用機制可能是完全不同的。在魚藤酮誘導(dǎo)的急性損傷中,二氮嗪預(yù)處理對魚藤酮導(dǎo)致的線粒體功能障和血糖代謝紊亂有顯著的保護作用,而5-HD預(yù)處理對魚藤酮的毒性損傷并無顯著作用綜上所述,魚藤酮可以通過引起線粒體動力學(xué)失衡,包括生物發(fā)生、線粒體分裂/融合、線粒體自噬等導(dǎo)致線粒體的功能障礙,破壞線粒體穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量,誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。在此過程中,PGC-1α與PINK1/Parkin通路通過相互拮抗作用對多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生,分裂/融合和自噬進行交互調(diào)控,進而維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量;另外,線粒體ATP敏感性鉀通道在多巴胺神經(jīng)元中的的組成亞基為Kir6.1/SUR2B,其關(guān)鍵的功能基團Kir6.1通過調(diào)控線粒體的生物發(fā)生和分裂/融合作用的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,影響線粒體的質(zhì)量控制,參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。
文內(nèi)圖片：
圖片說明：魚藤酮誘導(dǎo)PC12細胞活性降低和TH蛋白表達下降(A)不同劑量魚藤酮染毒PC12細胞24h后，CCK-8試劑盒檢測細胞活性
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R742.5

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5 彭凱歌;線粒體質(zhì)量控制在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

6 陳曉東;魚藤酮結(jié)構(gòu)改造、類似物合成與生物活性研究[D];湖南大學(xué);2013年

7 賽燕;多巴胺代謝功能障礙在魚藤酮多巴胺神經(jīng)元毒性中作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 馮媛;魚藤酮帕金森病模型中α-突觸核蛋白聚集機制研究[D];華中科技大學(xué);2007年

9 劉輝;魚藤酮對星形膠質(zhì)細胞谷氨酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的作用及其機制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年

10 黃金莎;GAPDH過表達及異常聚集在帕金森病發(fā)病機制中作用的研究[D];華中科技大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉雯;魚藤酮通過誘導(dǎo)過氧化氫抑制Akt/XIAP信號通路導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡的分子機理研究[D];南京師范大學(xué);2015年

2 白雪;線粒體鐵蛋白保護由魚藤酮引起的SH-SY5Y細胞損傷機制的研究[D];河北師范大學(xué);2011年

3 孫洪祥;馬齒莧酰胺E對帕金森病模型的保護作用研究[D];山東大學(xué);2016年

4 王輝;白藜蘆醇對魚藤酮致神經(jīng)元氧化損傷的保護作用及分子機制研究[D];山東大學(xué);2016年

5 魏慶微;魚藤酮對大鼠腎臟毒性及相關(guān)機制的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

6 謝益;魚藤酮通過激活mTOR信號通路對小鼠巨噬細胞凋亡的影響以探討對動脈粥樣硬化的作用[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 崔明漢;魚藤酮皮膚吸收后對大鼠腦部神經(jīng)遞質(zhì)的影響及巴戟天保護作用的研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

8 付建濤;三種劑型魚藤酮對土鯪魚和蚯蚓的毒性效應(yīng)以及環(huán)境安全性評價[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

9 金曉勇;離體培養(yǎng)的煙草細胞吸收納米金偶合魚藤酮的機理及可視化研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

10 王世英;魚藤酮和呋蟲胺在多種蔬菜中的消解規(guī)律及影響因素研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

本文編號：2512326