【摘要】：研究背景 肯尼迪病(Kennedy disease, KD),也稱脊髓延髓肌萎縮癥(Spinobulbar muscular atrophy, SBMA),是一種少見的X連鎖隱性遺傳疾病,1968年被Kennedy WR首次系統(tǒng)描述。西歐國家男性人群發(fā)病率為1-2/100,000,臨床表現為30-50歲起病,緩慢進展的四肢無力及萎縮、球麻痹、感覺異常及雄激素不敏感癥,肢體肌無力萎縮形式多樣,可表現為對稱性或非對稱性,近端或遠端為主,下肢或上肢為主,感覺異�？杀憩F為輕微癥狀或亞臨床癥狀,雄激素不敏感癥可表現為男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮及生殖能力下降等�？夏岬喜』颊哐瘷z查可發(fā)現肌酸磷酸激酶(creatine kinase,CK)不同程度的升高,雄激素水平正�；蜉p度升高。肯尼迪病患者自發(fā)病后生存時間可達20-30年,壽命正�；蜉p微縮短�？夏岬喜〉囊粋�顯著特征為性別特異性,肯尼迪病完全癥狀僅表現在男性患者,女性一般為基因攜帶者,即使純合子女性患者也僅表現為亞臨床癥狀。 1991年La Spada發(fā)現肯尼迪病的致病突變位于X染色體q11-q12雄激素受體(Androgen receptor,AR)第一個外顯子CAG重復序列,其編碼多聚谷氨酰胺(polyglutamine, polyQ)。PolyQ長度具有多態(tài)性,正常個體中polyQ長度可為9-36個重復序列,polyQ重復序列達38-62次具有致病性。延長的polyQ AR形成穩(wěn)定的、非原生的p-折疊構象,導致該蛋白質變性,沉積形成單體、微聚體或包涵體。既往普遍認為polyQ AR包涵體是具有毒性的致病物質,但最近研究表明,polyQ AR包涵體是一個保護性物質,而真正起毒性作用的是polyQ AR單體或微聚體。polyQ AR與雄激素(常為睪酮、二氫睪酮)結合引起polyQ AR構象改變,使其與熱休克蛋白分離并轉運至細胞核,導致激素反應性基因轉錄失調,而運動神經元慢性轉錄失調很可能導致神經元功能障礙及死亡。亮丙瑞林,是一種促黃體激素釋放激素衍生物,可通過抑制垂體釋放促性腺激素,抑制睪丸釋放睪酮,降低患者體內雄激素水平而抑制雄激素受體的核內移,從而保護運動神經元。有報道顯示亮丙瑞林能夠改善功能評分及吞咽參數,使其在肯尼迪病的治療上具有較大的前景。細胞及動物試驗顯示17-烯丙基氨基-17-去甲氧格爾德霉素(17-allylamino-17-demethoxy geldanamycin,17-AAG)、17-(二甲基氨基乙基)-17-去甲氧格爾德霉素(17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxy geldanamycin,17-DMAG)、雷帕霉素(rapamycin)等通過降解或清除病理性雄激素受體起作用,顯著減輕肯尼迪病小鼠運動神經元變性并改善其運動功能。5-[4-(4-氯苯甲�；�)-1-哌嗪基]-8-硝基喹啉,5-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-piperazinyl]-8-nitroquinoline, B2)則通過使單體或微聚體的突變雄激素受體轉變成包涵體而對肯尼迪病細胞及小鼠起保護作用。這些藥物將對肯尼迪病未來的治療提供有效的治療手段。 肌萎縮側索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種進行性加重的上下運動神經元同時或先后受累的疾病,表現為進行性加重的四肢無力萎縮及球部受累,預后較差,60%以上患者發(fā)病3年內死亡,累及呼吸肌導致呼吸衰竭是肌萎縮側索硬化的主要致死原因。 臨床實際工作中,若患者癥狀不典型,如肯尼迪病伴其他中樞神經系統(tǒng)疾病可出現上運動神經元受累癥狀,此時二者間需相互鑒別。另外有報道臨床病程中始終缺乏上運動神經元表現的肌萎縮側索硬化者,這將給臨床鑒別診斷增加困難。此外,Saunderson RB等學者對以上、下運動神經元同時受累或先后受累或單獨受累為主要癥狀的患者均進行肯尼迪病基因檢測,發(fā)現其陽性率極低。將肯尼迪病誤診為肌萎縮側索硬化將會給患者及其家屬帶來巨大的精神負擔。同時,將肯尼迪病從肌萎縮側索硬化類似疾病中篩查出來,對保證患者獲得合理治療及遺傳咨詢有重要價值。 眾多研究顯示肯尼迪病患者電生理檢查感覺神經傳導感覺神經動作電(sensory nerve action potential,SNAP)波幅降低。對于肯尼迪病及肌萎縮側索硬化患者電生理比較的報道目前僅有國外的一篇文獻,國內雖有二者電生理的對比描述,但尚未對二者電生理進行系統(tǒng)的對比。因此,我們通過回顧分析肯尼迪病患者的臨床特點、病理特點,以期進一步了解肯尼迪病,并對其與肌萎縮側索硬化電生理的特點進行比較,嘗試尋找電生理在鑒別二者的作用,為患者是否需進行肯尼迪病基因檢查作出提示。 研究方法 第一章肯尼迪病患者的臨床表現及電生理特點 一.病例收集：收集2009年1月至2013年12月我院病房收治確診的肯尼迪病患者9例及2001年1月至2013年12月肌萎縮側索硬化患者13例。同時抽取年齡匹配的神經電生理檢查結果陰性的受試者26例作為正常對照。 二.臨床資料分析：記錄分析肯尼迪病患者臨床資料,臨床癥狀分4個區(qū)域,分別為腦干區(qū)、脊髓頸段、胸段和腰骶段支配區(qū)。 三.神經傳導檢查：運動神經傳導測定正中神經、尺神經及腓總神經,拇短展肌復合肌肉動作電位波幅與小指展肌復合肌肉動作電位波幅之比(abductor pollicis brevis/abductor digiti minimi, APB/ADM)“分裂手”(split hand)現象發(fā)生率,感覺神經傳導測定正中神經及腓腸神經。 四.肌電圖檢查：針極肌電圖測定拇短展肌、小指展肌、脛前肌、胸鎖乳突肌。 五.統(tǒng)計學分析：計量資料用均數±標準差(x±s)表示,三組均數的比較采用One-Way ANOVA分析,方差齊性的各組均數間的比較采用LSD方差分析,方差不齊的各組均數間的比較采用Dunnett T方差分析。計數資料用百分率表示,采用Fisher確切概率法分析。P0.05差異有統(tǒng)計學意義。所有數據均使用SPSS13.0數據軟件包分析。 第二章肯尼迪病患者的肌肉病理分析 一.肌肉活檢術前準備：取得患者本人知情同意,在知情同意書簽字后,行凝血功能、感染指標等檢查確認患者的基本情況允許行肌肉活檢術。 二.肌肉活檢獲取肌肉組織：根據患者具體情況,取患者肱二頭肌或股四頭肌或腓腸肌約黃豆大小肌肉組織。 三.肌肉活檢組織預處理：固定、冰凍、儲存肌肉活檢組織。 四.肌肉組織切片：肌肉組織-28℃--26℃切片機中行橫切面切片,每張切片厚9μm,連續(xù)切取三張。 五.組織切片染色：所得連續(xù)切片依次分別行HE、MGT、NADH染色,光鏡下分析。 研究結果 第一部分肯尼迪病患者的臨床表現及電生理特點 一.本實驗組肯尼迪病患者年齡(44-66)歲,起病年齡(42-59)歲,多以四肢無力起病,2例肯尼迪病患者以延髓受累起病。本實驗組肯尼迪病患者舌肌萎縮發(fā)生率達100%,面肌束顫發(fā)生率88.9%,聲音嘶啞、飲水嗆咳、吞咽困難的發(fā)生率44.4%。9例肯尼迪病患者中4例合并其他中樞神經系統(tǒng)疾病,出現上運動神經元受累體征。 二.肌萎縮側索硬化組正中神經、尺神經及腓總神經復合肌肉動作電位波幅顯著低于肯尼迪病組及正常對照組,差異具有統(tǒng)計學意義�！胺至咽帧爆F象在肌萎縮側索硬化組與正常對照組之間差異有統(tǒng)計學意義。 三.腓腸神經感覺神經動作電位未引出率在肯尼迪病組、肌萎縮側索硬化組及正常對照組分別為56.3%、0、0,肯尼迪病組腓腸神經感覺神經動作電位未引出率高于肌萎縮側索硬化組(P=0.000)及正常對照組(P=0.000),肯尼迪病組腓腸神經感覺神經動作電位波幅(7.9±3.4)uV顯著低于肌萎縮側索硬化組(20.0±5.2)uV及正常對照組(26.1±16.8)uV,差異具有統(tǒng)計學意義。 四.肌萎縮側索硬化組小指展肌、拇短展肌及脛前肌插入電位延長出現率均較高,纖顫電位、正銳波發(fā)生率高,運動單位電位時限延長、波幅增高�？夏岬喜〗M小指展肌、拇短展肌及脛前肌插入電位無延長,纖顫電位、正銳波發(fā)生率低,運動單位電位時限延長、波幅增高。 第二部分肯尼迪病患者的肌肉病理分析 本實驗6名肯尼迪病患者行肌肉活組織檢查,其中神經源性損害為主共4例,這些患者肌肉病理均合并肌源性改變；1例肌源性損害為主；1例病例較復雜,同時存在神經源性、肌源性以及代謝性損害。神經源性損害表現包括：肌纖維群組化現象、靶纖維或靶樣纖維、散在或小群化的小角形或長條形萎縮肌纖維、核固縮等。肌源性損害表現包括：肌纖維大小不一、散在肥大纖維、鏈狀核現象、細胞變性腫脹、肌纖維分裂現象、嗜堿性肌纖維(再生肌纖維)、輕度肌內膜增生、2型肌纖維優(yōu)勢、內核細胞比例增加等。代謝性肌損害表現為破碎紅纖維。 研究結論 肯尼迪病患者臨床癥狀受累廣泛,臨床表現類似運動神經元病,病程早中期即可出現舌肌萎縮、面肌束顫,血清肌酸磷酸激酶可輕中度增高,肌肉病理可表現為神經源性改變,同時伴有肌源性改變,偶可伴有代謝性的改變�？夏岬喜』颊唠枘c神經感覺神經動作電位未引出率較高,其感覺神經動作電位波幅顯著降低有助于診斷肯尼迪病,行X染色體q11-q12雄激素受體第一個外顯子CAG重復序列次數檢測可明確診斷肯尼迪病。
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R746

【參考文獻】

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本文編號：2461262