【摘要】：研究背景： 腦作為人體神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)中樞,在控制人體的感覺、情緒、記憶、運(yùn)動(dòng)以及邏輯推理等功能上起到了“中央處理器”的作用。然而隨著社會(huì)的發(fā)展,人類正遭受越來越多的與腦有關(guān)的疾病的折磨,例如癲癇、帕金森、阿爾茨海默爾病、精神分裂和抑郁癥等,嚴(yán)重威脅著人類的身體健康乃至生命。因此,研究腦中與這些疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的作用機(jī)理,并尋找有效的靶基因或治療方法就變得十分有意義。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族是腦內(nèi)廣泛存在的一種蛋白,對(duì)于促進(jìn)細(xì)胞分化、神經(jīng)生長(zhǎng)和神經(jīng)元的存活,維持正常的腦功能十分重要。而且神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的代謝異常通常也與上述某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是目前研究最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一。 BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為廣泛的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,在個(gè)體發(fā)育期和成年期都有廣泛的表達(dá)。BDNF是一種分泌蛋白,主要是通過與兩種不同的受體：高親和力的酪氨酸激酶受體B (Tropomyosin-related kinase B,TrkB)受體和低親和力的p75受體結(jié)合調(diào)節(jié)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。BDNF與TrkB的結(jié)合,可以激活胞內(nèi)MAPK/ERK, PLCy和PI3K三條信號(hào)通路,從而對(duì)軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)元存活和分化、突觸可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶起到積極的調(diào)節(jié)作用。而BDNF與低親和力的p75受體的結(jié)合,通常對(duì)神經(jīng)元起到負(fù)向調(diào)節(jié)的作用,比如誘導(dǎo)凋亡,引起抑郁癥的神經(jīng)可塑性等。研究表明,BDNF與腦的高級(jí)功能學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān),參與多種學(xué)習(xí)記憶的過程,如Morris水迷宮、環(huán)境依賴的恐懼記憶等。此外,BDNF還與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān),某些特定神經(jīng)元BDNF表達(dá)的改變將導(dǎo)致不同的疾病,包括抑郁癥、癲癇、阿爾茨海默爾病、精神分裂、亨廷頓以及帕金森病等。這些說明BDNF在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能中起著十分重要的作用。 近年來的研究發(fā)現(xiàn),人群中廣泛分布著一種BDNF Va166Met基因單核苷酸多態(tài)性(BDNFMet),使得BDNF前體蛋白第66位的纈氨酸變成了甲硫氨酸,導(dǎo)致活性依賴性的BDNF分泌水平降低。擁有這種基因多態(tài)性的個(gè)體相對(duì)于正常個(gè)體擁有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變,例如海馬(hippocampus, HPC)容積的萎縮和突觸可塑性的降低等,而且更容易表現(xiàn)出焦慮、抑郁和恐懼記憶障礙等諸多功能上的缺陷。然而,關(guān)于BDNFMet基因多態(tài)性與其他功能(如空間記憶、工作記憶等)之間的關(guān)系以及BDNFMet引起這些結(jié)構(gòu)和功能變化的具體分子機(jī)制仍不十分清楚。 BDNF Va166Met轉(zhuǎn)基因小鼠的構(gòu)建為我們提供了良好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�。本課題以BDNFMet轉(zhuǎn)基因小鼠為模型,通過與野生型(wild type, WT)小鼠相比較,研究基礎(chǔ)狀態(tài)下,BDNFMet變異對(duì)小鼠個(gè)體行為的影響。然后,通過高通量的基因表達(dá)譜芯片技術(shù),篩選出在BDNFMet變異小鼠的背側(cè)海馬、腹內(nèi)側(cè)前額葉(prefrontal cortex, PFC)和杏仁核(amygdala, AMY)腦區(qū)受BDNFMet變異影響表達(dá)水平發(fā)生改變的基因和信號(hào)通路,從分子水平上進(jìn)一步闡明BDNFMet變異引起這些變化的機(jī)制。此外,通過基因芯片的數(shù)據(jù)分析,我們發(fā)現(xiàn),趨化因子信號(hào)CX3CL1/CX3CR1和細(xì)胞粘附信號(hào)PCDH1在BDNFMet變異小鼠海馬組織內(nèi)的表達(dá)水平發(fā)生了顯著性改變,我們對(duì)其中所涉及到的功能變化和作用機(jī)制進(jìn)行了更加深入的研究。這些研究不僅有助于加深我們對(duì)于BDNF胞內(nèi)和胞外信號(hào)的深層次的理解,而且為針對(duì)BDNFMet變異導(dǎo)致的功能性障礙的治療提供了新的研究思路。 目的： 1.研究BDNFMet變異對(duì)于空間記憶和工作記憶等高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響； 2.利用基因芯片探討B(tài)DNFMet變異導(dǎo)致腦解剖結(jié)構(gòu)和功能異常的分子機(jī)制； 3.研究趨化因子CX3CL1對(duì)BDNFMet變異導(dǎo)致的記憶障礙的潛在治療效果： 4.研究細(xì)胞粘附分子PCDH1的表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其對(duì)突觸可塑性調(diào)控的作用。 方法： 1.Morris水迷宮實(shí)驗(yàn) Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)是測(cè)試動(dòng)物空間學(xué)習(xí)記憶能力的一個(gè)經(jīng)典的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?在本實(shí)驗(yàn)中用于檢測(cè)BDNFMet變異對(duì)小鼠海馬依賴的空間記憶的影響。實(shí)驗(yàn)分為隱蔽平臺(tái)訓(xùn)練和空間探索測(cè)試兩個(gè)階段。在隱蔽平臺(tái)實(shí)驗(yàn)中,進(jìn)行連續(xù)6天的水迷宮獲得訓(xùn)練,以每天小鼠找到平臺(tái)所需時(shí)間長(zhǎng)短來評(píng)價(jià)小鼠空間記憶的獲得能力。第7天,將平臺(tái)取走,進(jìn)行水迷宮探索測(cè)試,記錄1分鐘內(nèi)小鼠在目的象限活動(dòng)的時(shí)間和穿越原平臺(tái)象限的次數(shù),作為評(píng)價(jià)小鼠對(duì)空間記憶的保存能力的指標(biāo)。 2.T迷宮自主交替實(shí)驗(yàn) T迷宮自主交替實(shí)驗(yàn)是測(cè)試小鼠工作性記憶的經(jīng)典模型,在本文中用于檢測(cè)BDNFMet變異對(duì)小鼠的工作記憶的影響。實(shí)驗(yàn)同樣分為訓(xùn)練和測(cè)試兩個(gè)階段。在訓(xùn)練階段,小鼠進(jìn)行連續(xù)3天的自主交替行為訓(xùn)練。每只小鼠每天進(jìn)行兩個(gè)階段的訓(xùn)練,每個(gè)階段包括連續(xù)6次的自主交替行為訓(xùn)練。在測(cè)試階段。將小鼠放入T迷宮主干壁,記錄小鼠連續(xù)6次離開主干壁進(jìn)入每個(gè)側(cè)壁的次數(shù)。小鼠第一次進(jìn)入兩側(cè)壁中任何一個(gè)側(cè)壁都認(rèn)為是正確的選擇。在連續(xù)6次的選擇中,小鼠交替進(jìn)入兩側(cè)壁的次數(shù)除以總的選擇次數(shù)即為小鼠正確選擇的比率,以此作為評(píng)價(jià)小鼠工作記憶的指標(biāo)。 3.曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)中利用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠的自主運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行測(cè)試。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中,小鼠可自由活動(dòng)10分鐘,計(jì)算小鼠此時(shí)間內(nèi)的運(yùn)動(dòng)距離作為評(píng)價(jià)其自發(fā)活動(dòng)能力的指標(biāo)。 4.環(huán)境依賴的條件性恐懼記憶實(shí)驗(yàn) 環(huán)境依賴的條件性恐懼記憶實(shí)驗(yàn)用來測(cè)試小鼠建立學(xué)習(xí)記憶不悅經(jīng)歷和環(huán)境暗示之間關(guān)聯(lián)的能力。本實(shí)驗(yàn)中建立電擊和環(huán)境偶聯(lián)的條件反射。實(shí)驗(yàn)分為訓(xùn)練和測(cè)試兩個(gè)階段。訓(xùn)練階段,進(jìn)行3次的足底電擊和環(huán)境的偶聯(lián)。每次電擊2秒,電流強(qiáng)度0.7毫安,每次電擊之間間隔60秒。小鼠的不動(dòng)行為定義為除了必須的呼吸運(yùn)動(dòng)以外完全的趴在一個(gè)位置靜止不動(dòng)。 訓(xùn)練結(jié)束24小時(shí)后對(duì)小鼠進(jìn)行恐懼記憶的測(cè)試。將小鼠放入其訓(xùn)練時(shí)的恐懼記憶實(shí)驗(yàn)箱,無任何足底電擊情況下使其在實(shí)驗(yàn)箱中自由探索5分鐘,記錄并分析小鼠5分鐘內(nèi)的靜止不動(dòng)時(shí)間,以靜止不動(dòng)時(shí)間的百分比作為評(píng)價(jià)小鼠環(huán)境依賴的恐懼記憶是否形成的指標(biāo)。 5.實(shí)時(shí)定量PCR實(shí)驗(yàn) 基礎(chǔ)狀態(tài)下剝離小鼠的腦區(qū),：提取總RNA,分光光度計(jì)記錄OD260/OD280同時(shí)經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)質(zhì)量合格后反轉(zhuǎn)錄成cDNA。采用SYBR Green熒光標(biāo)記法實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)目的基因和內(nèi)參β-actin的mRNA表達(dá)水平,2-ΔΔCT方法統(tǒng)計(jì)目的基因在不同基因型小鼠各腦區(qū)的表達(dá)情況。 6.蛋白印跡實(shí)驗(yàn) 基礎(chǔ)狀態(tài)下剝離BDNF+/Met、BDNFMet/Met和野生型小鼠的腦區(qū),經(jīng)裂解液裂解后提取總的蛋白,SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳分離目的蛋白以及內(nèi)參蛋白,經(jīng)一抗和二抗標(biāo)記后顯色曝光,通過與內(nèi)參蛋白作比較,檢測(cè)目的蛋白的表達(dá)水平。 7.腦立體定位埋管和微量注射實(shí)驗(yàn) 將小鼠固定于腦立體定位儀,依據(jù)小鼠腦圖譜選定的坐標(biāo),向雙側(cè)海馬埋管至特定位置。待手術(shù)結(jié)束,小鼠恢復(fù)兩周后,進(jìn)行CX3CL1重組蛋白的定點(diǎn)微量注射,然后觀察(1) CX3CL1對(duì)BDNFMet/Met小鼠海馬依賴的空間記憶和恐懼記憶缺陷是否有改善作用；(2) CX3CL1是否能促進(jìn)BDNFMet/Met小鼠海馬的齒狀回顆粒細(xì)胞層新生神經(jīng)元的成熟和存活。 8.溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)腹腔注射和免疫組織化學(xué)染色 腦立體定位埋管手術(shù)兩周之后,對(duì)BDNFMet/Met和野生型小鼠腹腔注射50mg/kg的BrdU,連續(xù)注射4天,每天一次。從最后一次腹腔注射BrdU算起,分別從第21天和27天起向海馬腦區(qū)進(jìn)行CX3CL1的定點(diǎn)微量注射,第28天將小鼠斷頭取腦切片,對(duì)背側(cè)海馬齒狀回進(jìn)行BrdU和NeuN的免疫組織化學(xué)雙重染色,統(tǒng)計(jì)共染的細(xì)胞數(shù)目,以此觀察CX3CL1是否能促進(jìn)BDNFMet/Met小鼠齒狀回新生神經(jīng)元的成熟和存活。 9.表達(dá)譜芯片雜交和數(shù)據(jù)分析 本實(shí)驗(yàn)采用Illumina公司的Mouse WG-6v2.0表達(dá)譜芯片觀察BDNFMet變異對(duì)小鼠各個(gè)腦區(qū)基因表達(dá)水平的影響。芯片雜交實(shí)驗(yàn)和初步的信號(hào)處理工作由上海伯豪生物技術(shù)有限公司,即生物芯片上海國(guó)家工程研究中心完成。之后我們進(jìn)行了后續(xù)的差異基因篩選并通過Gene Ontology和KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了信號(hào)通路的分析。 結(jié)果： 1. BDNFMet基因多態(tài)性的轉(zhuǎn)錄組分析和功能研究 1.1BDNFMet變異導(dǎo)致基因劑量依賴的空間記憶和工作記憶損傷 在水迷宮實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練階段,BDNF+/Met小鼠的逃避潛伏期與野生型小鼠相比沒有顯著性差別。而BDNFMet/Met小鼠在訓(xùn)練第5天和第6天的逃避潛伏期相對(duì)于野生型小鼠顯著性增加,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在探索實(shí)驗(yàn)中,無論是在目的象限停留的時(shí)間還是穿越平臺(tái)象限的次數(shù),BDNF+/Met小鼠與野生型小鼠相比都有降低的趨勢(shì),但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而BDNFMet/Met純合變異小鼠在目的象限的停留時(shí)間和穿越平臺(tái)象限的次數(shù)與野生型小鼠相比都有顯著性降低。在T迷宮實(shí)驗(yàn)中,BDNFMet/Met純合變異小鼠在T迷宮自主交替實(shí)驗(yàn)中的正確選擇的次數(shù)相對(duì)野生型小鼠顯著性降低,而BDNF+/Met雜合小鼠的表現(xiàn)與野生型小鼠相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述結(jié)果說明,BDNFMet變異會(huì)導(dǎo)致小鼠基因劑量依賴的空間記憶和工作記憶的損傷。 1.2BDNFMet變異導(dǎo)致腦區(qū)特異性和基因劑量依賴的基因表達(dá)譜和信號(hào)通路改變 利用Illumina表達(dá)譜芯片,通過比較BDNF+/Met、BDNFMet/Met與野生型小鼠海馬、前額葉和杏仁核腦區(qū)中的基因組mRNA表達(dá)水平,我們檢測(cè)出在BDNF+/Met小鼠的海馬、前額葉和杏仁核腦區(qū)分別有148、116和150個(gè)基因的mRNA表達(dá)水平發(fā)生了顯著性改變,而在BDNFMet/Met小鼠的海馬、前額葉和杏仁核腦區(qū)則分別有767、449和476個(gè)基因的mRNA表達(dá)水平發(fā)生了明顯改變。對(duì)差異表達(dá)的基因進(jìn)行信號(hào)通路分析發(fā)現(xiàn),三個(gè)腦區(qū)既存在各自不同的信號(hào)通路的變化,又存在共同調(diào)控的信號(hào)通路。說明不同腦區(qū)之間既有各自的獨(dú)立性,又有相互的聯(lián)系。 1.3BDNFMet變異選擇性降低小鼠背側(cè)海馬中CX3CL1/CX3CR1信號(hào)的表達(dá)水平 實(shí)時(shí)定量PCR和Western Blot結(jié)果顯示,與野生型小鼠相比,在BDNFMet/Met小鼠海馬中,CX3CL1和CX3CR1兩個(gè)分子的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著降低。而在前額葉和杏仁核腦區(qū),以上兩種分子的mRNA表達(dá)水平在BDNpMet/Met小鼠和野生型小鼠之間并沒有明顯差別。 1.4CX3CL1定點(diǎn)微量注射可以糾正BDNFMet/Met小鼠海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶缺陷 向BDNpMet/Met小鼠海馬腦區(qū)長(zhǎng)期定點(diǎn)微量注射重組的CX3CL1蛋白后,分別在環(huán)境依賴的恐懼記憶實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)CX3CL1對(duì)BDNpMet/Met小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響。結(jié)果顯示,CX3CL1使得BDNFMet/Met小鼠在恐懼記憶測(cè)試階段的不動(dòng)時(shí)間顯著增加。在水迷宮實(shí)驗(yàn)中,CX3CL1能明顯增加BDNFMet/Met小鼠在目的象限的時(shí)間和穿越平臺(tái)的次數(shù)。以上結(jié)果說明,CX3CL1能對(duì)BDNFMet/Met小鼠海馬依賴的學(xué)習(xí)記憶缺陷起到改善作用。 1.5CX3CL1能促進(jìn)BDNFMet/Met小鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)元的成熟和存活 BDNFMet/Met小鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活率相對(duì)于野生型小鼠明顯降低。然而,向BDNFMet/Met小鼠海馬齒狀回部位長(zhǎng)期定點(diǎn)微量注射CX3CL1能顯著增加BrdU和NeuN共染的細(xì)胞數(shù)目,說明CX3CL1能夠顯著促進(jìn)BDNFMet/Met小鼠齒狀回新生神經(jīng)元的成熟和存活。這些存活下來新生的神經(jīng)元就有可能整合到了海馬的神經(jīng)環(huán)路當(dāng)中,從而對(duì)學(xué)習(xí)記憶起到了改善作用。 2. PCDH1參與介導(dǎo)BDNFMet變異導(dǎo)致的突觸可塑性障礙機(jī)制的研究 2.1PCDH1在BDNFMet/Met小鼠海馬腦區(qū)中的表達(dá)水平顯著性降低 實(shí)時(shí)定量PCR和蛋白印跡結(jié)果顯示,與野生型小鼠相比,BDNFMet/Met小鼠海馬腦區(qū)中PCDH1基因的mRNA和蛋白的表達(dá)水平都顯著性降低。而與PCDH1同家族的且在海馬腦區(qū)高表達(dá)的分子,如PCDH7、PCDH8、PCDH9、 PCDH10、PCDH17、PCDH19和PCDH20等,在BDNFMet/Met和野生型小鼠海馬腦區(qū)中的mRNA表達(dá)水平并無顯著性差別。除此之外,SynCAM1、SALM3、 Nectin3、Cdh2、Nlgn1以及NCAM1等在突觸形成和可塑性調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用的突觸細(xì)胞粘附分子在BDNFMet/Met和野生型小鼠海馬腦區(qū)中的mRNA表達(dá)水平也沒有顯著性差別。 2.2PCDH1在出生后小鼠腦發(fā)育過程中和成年期小鼠腦內(nèi)廣泛性的表達(dá) 在出生后小鼠腦發(fā)育過程中,PCDH1蛋白表達(dá)水平逐漸提高,并且與突觸后蛋白PSD95有著相似的表達(dá)模式。在剛出生的P0天,PCDH1在腦內(nèi)有著相對(duì)較低的表達(dá),而在第7天其表達(dá)水平則有顯著性的增加,并在第21天達(dá)到一個(gè)表達(dá)的高峰值,并在成年期一直維持著較高的表達(dá)水平。此外,在成年小鼠腦內(nèi),PCDH1蛋白廣泛性的表達(dá)于不同腦核團(tuán),如海馬、前額葉、杏仁核、紋狀體以及內(nèi)嗅皮層等腦區(qū)都有較高的表達(dá),而在下丘腦和小腦中的表達(dá)水平則相對(duì)較低。 結(jié)論： 本實(shí)驗(yàn)主要有以下幾個(gè)發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新點(diǎn)： 1. BDNFMet/Met純合變異會(huì)導(dǎo)致小鼠空間和工作記憶的損傷,而雜合的BDNF+/Met變異對(duì)上述記憶的影響不甚明顯。 2.這是我們首次通過基因表達(dá)譜芯片研究BDNFMet變異引起海馬、前額葉和杏仁核腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變的分子機(jī)制,對(duì)于深入理解BDNFMet變異的作用機(jī)理具有深遠(yuǎn)意義。 3. CX3CL1/CX3CR1信號(hào)通路異�？赡苁荁DNFMet變異誘發(fā)海馬學(xué)習(xí)記憶障礙的原因之一,且外源性的給予CX3CL1能促進(jìn)BDNFMet/met小鼠海馬齒狀回新生神經(jīng)元的成熟存活,進(jìn)而對(duì)學(xué)習(xí)記憶起到改善作用。 4.粘附分子PCDH1在腦內(nèi)廣泛表達(dá),并且受BDNFMet變異影響,PCDH1在小鼠海馬腦區(qū)中表達(dá)水平顯著降低,并可能影響突觸的形成。 意義： 我們的研究對(duì)于進(jìn)一步深入的理解BDNFMet變異引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能改變的機(jī)制,探討新的針對(duì)BDNFMet變異所誘發(fā)的功能障礙的治療方式具有重要的指導(dǎo)意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R741

【共引文獻(xiàn)】

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3 紀(jì)鐵鳳;整合素α_vβ_3介導(dǎo)的~(99m)Tc-3PRGD_2在乳腺腫瘤中的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2011年

4 張金平;αv和β_1整合素通過FAK信號(hào)通路介導(dǎo)了Aβ對(duì)海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用[D];華中科技大學(xué);2011年

5 農(nóng)魯明;周期性機(jī)械應(yīng)力下大鼠軟骨細(xì)胞面積擴(kuò)增和遷移部分通過Src-PLCγ1-ERK1/2信號(hào)通路[D];南京醫(yī)科大學(xué);2011年

6 張金平;αν和β1整合素通過FAK信號(hào)通路介導(dǎo)了Aβ對(duì)海馬神經(jīng)元的神經(jīng)毒性作用[D];華中科技大學(xué);2011年

7 許楚甌;腎小管上皮細(xì)胞中Cdc42相關(guān)蛋白4對(duì)E-cadherin和Occludin表達(dá)的影響及調(diào)節(jié)[D];華中科技大學(xué);2012年

8 張惠靜;周期性機(jī)械拉伸下人肺上皮細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的研究[D];重慶大學(xué);2002年

9 龐勇;大鼠海馬與嗎啡依賴記憶相關(guān)差異表達(dá)基因cDNA的克隆、鑒定及應(yīng)用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

10 邸玉君;肝癌相關(guān)基因ALC1和HCAP1生物學(xué)功能的初步研究[D];復(fù)旦大學(xué);2003年

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本文編號(hào)：2315739