【摘要】：目的：腦膠質瘤是最為常見的中樞神經系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤,特別是高級別惡性膠質瘤呈彌漫浸潤性生長,邊界不清,術后復發(fā)率高、預后差、死亡率高。膠質瘤生物學特性決定了治療應采取綜合治療,即以手術治療為主,術后配合放射治療、化學治療、免疫治療等。即使如此,仍無法解決惡性膠質瘤高復發(fā)率的問題,腫瘤一旦復發(fā)治療更加棘手,選擇合理有效的補救性治療方案尤為關鍵。另外,惡性膠質瘤的治療如果要取得突破性進展還需開拓思路,突破傳統(tǒng)治療模式,可嘗試將新輔助化療治療理念引入惡性膠質瘤的治療。本研究是通過臨床資料回顧性分析、體外實驗、大鼠動物模型實驗來探討尼莫司汀(Nimustine ACNU)與順鉑(Cisplatin,CDDP)72小時聯合持續(xù)灌注化療治療復發(fā)性膠質瘤的療效,分析探討新輔助化療治療惡性膠質瘤的可行性,以期為新輔助化療提供理論依據。 材料與方法：臨床研究：回顧性分析2005年至2012年間復發(fā)性惡性膠質瘤的補救性化療病例,分為ACNU聯合CDDP72小時持續(xù)灌注化療組和替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化療組,評估比較兩種化療方式治療復發(fā)性惡性膠質瘤的近期療效及一年生存率的差異。實驗研究：體外培養(yǎng)鼠膠質瘤C6細胞,隨機分為4組,對照組、CDDP組、ACNU組和ACNU+CDDP組。依據臨床藥物應用劑量通過公式計算出實驗用藥劑量,四組分別給予化療藥物。運用流式細胞術檢測細胞周期、Annexin V-FITC/PI檢測細胞凋亡。建立Wistar大鼠顱內C6膠質瘤模型,經Gd-DTPA強化MRI掃描證實種瘤成功,隨機分為4組,分組方法同上。各組連續(xù)給藥3天后處死部分大鼠,HF染色對腫瘤組織進行形態(tài)學觀察,免疫組織化學法檢測增殖相關蛋白PCNA及凋亡相關蛋白Bc1-2的表達情況；觀察剩余大鼠的生存情況。 結果：臨床研究：近期療效聯ACNU聯合CDDP72小時持續(xù)灌注化療組14例(56%)為PR,8例(32%)為SD,3例(12%)為PD。TMZ化療組2例(5.6%)為PR,26例(72.2%)為SD,8例(22.2%)為PD。聯合化療組的近期緩解率明顯高于對照組(P0.01)。所有聯合化療組患者在化療后第2-3周均出現了不同程度的骨髓抑制。其中Ⅲ度以上白細胞減少18例(72%),Ⅲ度以上血小板減少14例(56%)。TMZ組未出現重度骨髓抑制及肝功能異常。自首次化療起開始計算,聯合化療組的平均生存期為9.0±1.0月,一年生存率為28%。TMZ組的平均生存期為8.4±6.8月,自首次化療起開始計算,一年生存率(19.4%)。兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。實驗研究：體外實驗可以觀察至ACNU+CDDP組較其余三組對藥物更為敏感,細胞大量死亡,剩余細胞形態(tài)明顯瘦弱。細胞凋亡檢測示ACNU+CDDP組凋亡率增加,凋亡率為10.10%,與其它三組比較有顯著差異(P0.01)。荷瘤大鼠動物實驗中,生存期比較分析顯示ACNU+CDDP組大鼠的生存期明顯長于其余三組。病理學檢測發(fā)現ACNU+CDDP組出現明顯的細胞形態(tài)大小不一,核大深染,細胞呈極性排列,不規(guī)則,并存在大面積的凋亡、壞死。腫瘤邊緣離散灶的計數分析ACNU+CDDP組要大大少于其余三組,有顯著統(tǒng)計學差別。免疫組化檢測中PCNA聯合用藥組的表達率最低,為44.84±4.80%；Bcl-2蛋白聯合用藥組的表達率也最低,為50.24±6.76%(P0.01)。 結論： 1、臨床回顧性分析顯示ACNU聯合CDDP72小時灌注化療方案治療復發(fā)性膠質瘤起效快,短期內療效顯著,但聯合方案骨髓抑制嚴重,遠期療效與TMZ相比并沒有優(yōu)勢。 2、細胞實驗和動物實驗結果顯示ACNU+CDDP組比單藥組更有效抑制膠質瘤細胞增殖,促進細胞凋亡,腫瘤組織內部出現大量壞死,腫瘤周圍離散灶明顯減少,表明兩藥聯合治療膠質瘤具有協同作用。 3、可以嘗試將ACNU聯合CDDP72小時持續(xù)灌注化療作為新輔助化療方式應用在術前,提高手術全切率,降低手術后的復發(fā)率。
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【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R739.41

【參考文獻】

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本文編號：2281517