【摘要】：動脈粥樣硬化是目前危害人類健康的主要病變之一,目前多項研究提示血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始步驟,且在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著至關重要的作用。目前多項研究亦發(fā)現(xiàn)內皮祖細胞(Endothelial progenitor cells, EPCs)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,如促進損傷內皮修復等,Walter等研究發(fā)現(xiàn)血循環(huán)中的內皮祖細胞具有向球囊損傷血管部位歸巢的特點,大量證據(jù)表明EPCs水平與血管危險因素有較強的相關性,甚至優(yōu)于Framingham風險評分,臨床研究也證實,機體內循環(huán)EPCs數(shù)量的增加和功能的改善對冠心病、心力衰竭等心血管疾病的治療有重要意義。然而動脈粥樣硬化的危險因素如高齡,高血壓,高膽固醇血癥,糖尿病等,都會導致機體內的EPCs數(shù)量減少和影響的EPCs活性。 脂聯(lián)素主要是由白脂肪組織合成的分子量是30kDa蛋白,其具有胰島素增敏、抗動脈粥樣和抗炎特性。促進血管內皮祖細胞一氧化氮的產(chǎn)生以及減輕活性氧對血管內皮細胞的損傷�？傊�,脂聯(lián)素通過激活多種細胞內信號級聯(lián)反應在血管保護中發(fā)揮著舉足輕重的作用。脂聯(lián)素在循環(huán)中主要有三個亞型：低分子量的三聚體,中等分子量的六聚體和高分子量的多聚體。這三種亞型各有不同的功能,其中研究表明高分子量是主要的活性蛋白。在內皮細胞上主要有兩種脂聯(lián)素受體,即R1和R2受體。內皮是脂聯(lián)素的主要靶點,脂聯(lián)素通過其在內皮細胞上的受體可以抑制單核細胞粘附到內皮細胞,并最終抑制血管平滑肌的遷移和增殖,這有助于減輕血管損傷。 骨髓和外周血的內皮祖細胞是單核細胞前體細胞,能夠分化成成熟的內皮細胞,當血管內皮受損時內皮祖細胞通過歸巢定位到損傷部位加速再內皮化,促進血管修復,在維持血管內皮完整性,修復受損血管內皮細胞,促進新生血管形成及組織修復等方面起重要作用。EPCs主要來源于骨髓、外周血及臍血,脂肪中也存在少量的EPCS。外周血循環(huán)中EPCs的數(shù)量占外周血細胞總數(shù)的0.01%,占白細胞總數(shù)的0.05%,而骨髓中EPCs的含量是外周血的500倍。EPCs經(jīng)藥物刺激后可以提高至占白細胞總數(shù)的6%。EPCs促進血管的生成及修復的機制可能有兩種：(1)直接分泌VEGF等細胞因子,通過旁分泌的方式促進局部缺血組織的血管新生；(2)通過歸巢效應、整合于受損的血管,直接分化為內皮細胞,參與血管新生。 動脈粥樣硬化的血管重塑及病理生理涉及多種細胞類型和級聯(lián)反應。值得注意的是,PI3K/Akt信號通路是參與這些級聯(lián)反應中的部分環(huán)節(jié)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通過不同類型的膜受體(包括G-蛋白耦合受體和酪氨酸激酶受體)激活蛋白質和脂質。PI3K和Akt是內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的重要的正調節(jié)子,通過L-精氨酸的依賴NADPH氧化產(chǎn)生NO。PI3K/Akt通路與內皮細胞功能,如調節(jié)血管張力等密切相關。 本研究旨在探討內皮祖細胞降低是否是動脈硬化的危險因素?與腦動脈粥樣硬化狹窄病變血管數(shù)量和程度的相關性,進一步探討PI3K/Akt信號通路在脂聯(lián)素促進內皮祖細胞增殖和遷移中的作用。 第一章內皮祖細胞與腦動脈粥樣硬化程度的相關性研究 目的： 中風仍然是成人死亡和長期殘疾的主要原因,而缺血性中風約占這些中風的87%。腦動脈粥樣硬化疾病是缺血性中風的主要病因,血管內皮功能障礙在其發(fā)生和發(fā)展上占主導作用。動脈粥樣硬化早期的一個重要特點是內皮功能障礙,而內皮功能障礙主要表現(xiàn)為內皮細胞逐漸喪失,促進斑塊的發(fā)生和發(fā)展。但成熟的內皮細胞再生能力有限。因此,越來越多的證據(jù)表明血管內皮祖細胞(EPCs)可以向血管內皮層歸巢、修復損傷的內皮并維護血管內皮功能,這是通過內皮祖細胞介導的新的內源性血管修復系統(tǒng)來實現(xiàn)的。 最近的研究表明,內皮祖細胞能夠歸巢到受損的內皮細胞,分化為成熟的內皮細胞和替換受損的內皮細胞,從而發(fā)揮抗動脈硬化的作用。因此,循環(huán)內皮祖細胞的數(shù)量是心血管健康狀況的標志。最近的研究表明,循環(huán)內皮祖細胞的數(shù)目減少與不同程度的心血管疾病的危險因素密切相關,如吸煙、糖尿病、高脂血癥和高血壓等。Werner等研究發(fā)現(xiàn)內皮祖細胞水平與冠狀動脈粥樣硬化性疾病和外周閉塞性血管的嚴重程度密切相關。然而,腦動脈粥樣硬化的嚴重性和內皮祖細胞水平之間的關系還未知。在此背景下,本研究試圖探討內皮祖細胞與腦動脈粥樣硬化嚴重程度之間的關系,以及EPCs與傳統(tǒng)的心血管危險因素(年齡,性別,吸煙,高脂血癥,高血壓,糖尿病,家族史)相關的程度。最后,進一步評估內皮祖細胞對腦動脈粥樣硬化嚴重程度的預測價值是否優(yōu)于傳統(tǒng)的危險因素。 方法： 1.入組南京軍區(qū)南京總醫(yī)院2011年12月至2013年12月之間的接受全腦血管造影的患者,并獲取人口統(tǒng)計學和基線資料。所有患者均接受常規(guī)心電圖、心臟超聲檢查及數(shù)字減影血管造影(DSA)等檢查。神經(jīng)功能缺損采用NIHSS評分,心血管危險因素綜合評分和下肢動脈硬化程度判斷分別采用佛明漢評分(Framingham risk score, FRS)和踝肱指數(shù)(Ankle-brachial index, ABI)。 2.動脈硬化負荷評估：按照動脈硬化病變的位置分為單純顱內動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis, ICS)組、單純顱外動脈粥樣硬化性狹窄(extracranial atherosclerotic stenosis, ECS)組、(combined intracranial and extracranial atherosclerotic stenosis, CCS)組。顱外狹窄是使用北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(NASCET)標準計算,而顱內動脈狹窄(ICS)參考WASID標準。動脈粥樣硬化負荷分別從兩方面進行評估：1、數(shù)量：計算動脈硬化病變血管節(jié)段的數(shù)量(即狹窄≥50%的血管節(jié)段的總數(shù)目)；2、按照腦動脈粥樣硬化狹窄程度來評估,0分代表50%的狹窄,1分代表50%至99%的狹窄和血管閉塞是2分。在一個動脈段有多個病灶存在的情況下,按照最嚴重狹窄來計算。 3.統(tǒng)計方法：采用SPPS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示。對連續(xù)變量采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗或方差分析,對于分類變量采用卡方檢驗或Fisher分類變量的精確檢驗。單因素分析P0.2的變量做為候選入多因素logistic回歸分析。動脈硬化嚴重程度和內皮祖細胞水平的數(shù)量之間的相關采用Spearman秩和相關分析。內皮祖細胞數(shù)量和動脈鈣化或CAD嚴重程度之間的相關性進行了評估用多變量logistic回歸。P0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。 結果： 1.基線資料特征 入組患者的年齡均值為60歲,29.4%的女性和12.2%無腦動脈粥樣硬化者作為對照組。單純顱外動脈狹窄54例(27.4%),單純顱內動脈狹窄45例(22.8%). CD34+/CD309+, CD133+/CD309+和CD34+/CD133+/CD309+細胞中位值分別為0.172%(四分位距為0.066%至0.370%),0.131%(四分位距為0.041%至0.297%)和0.024%(四分范圍,分別為0.005%至0.063%)。 2.內皮祖細胞與腦動脈粥樣硬化負荷負相關 校正混雜因素(如年齡、吸煙、高血壓、收縮壓和纖維蛋白原)后,內皮祖細胞水平與腦動脈粥樣硬化之間有統(tǒng)計學差異(CD45-/dimCD34+CD309+cells: B=-2.197, OR=0.111,95%CI:0.024to0.511, P=0.005; CD45-/dimCD133+CD309+cells:B=-2.172, OR=0.114,95%CI:0.023to0.556, P=0.007; CD45-/dim CD34+CD133+CD309+cells:B=-4.580, OR=0.010,95%CI:0.000to0.541,P=0.024)。進一步多元logistic輯回歸顯示,只有內皮祖細胞計數(shù)與顱外及混合腦動脈粥樣硬化有統(tǒng)計學差異。然而,內皮祖細胞與顱內動脈粥樣硬化無統(tǒng)計學差異(P0.05)。 3.腦動脈粥樣硬化負荷與EPCs和佛明漢評分相關性 受試者按動脈粥樣硬化得分的三分位間距分為：低、中和高組。我們對EPCs的三種亞型通過順序逐步回歸分析提示,纖維蛋白原和高血壓是腦動脈粥樣硬化的危險因素,而皮祖細胞是保護因素。斯皮爾曼等級相關分析來分析動脈硬化負荷和EPCs的相關性：在78位顱外動脈硬化與對照組間相關分析提示CD133+/CD309+細胞與動脈粥樣硬化負荷之間相關性有統(tǒng)計學差異(病變血管段數(shù)量和動脈硬化狹窄度評分：Spearman rho=-0.195和-0.197,P0.05)。在69例顱內狹窄患者中CD133+/CD309+細胞與腦動脈粥樣硬化負荷相關性有統(tǒng)計學差異(病變血管段數(shù)量：Spearman rho=-0.262, P=0.030;動脈硬化狹窄度評分：Spearman rho=-0.248, P=0.040)此外,在調整可能的混雜因素影響后二者相關性仍有統(tǒng)計學差異。然而,動脈粥樣硬化的負荷與FRS、另外兩個內皮祖細胞亞群之間相關性無統(tǒng)計學差異。 結論： 1.在校正年齡、吸煙、高血壓、收縮壓、纖維蛋白原和佛明漢評分后內皮祖細胞各個亞型計數(shù)與腦動脈粥樣硬化相關性有統(tǒng)計學差異。 2.內皮祖細胞計數(shù)與顱外及混合腦動脈粥樣硬化相關性有統(tǒng)計學差異,而與顱內動脈硬化無統(tǒng)計學差異。 第二章骨髓來源內皮祖細胞的分離、培養(yǎng)及鑒定 目的： EPCs作為內皮細胞的前體細胞,它具有向內皮損傷部位分定向歸巢并分化為成熟內皮細胞及分泌內皮生長因子等提高周圍內皮細胞功能,在維持血管內皮完整性,修復受損血管內皮細胞,促進新生血管形成及組織修復等方面起重要作用,EPCs主要來源于骨髓、外周血,而骨髓中EPCs的含量是外周血的500倍。建立由C57BL/6小鼠骨髓單個核細胞誘導分化EPCs的培養(yǎng)體系。 方法： 選用4-6周齡的C57BL/6小鼠,PBS無菌條件下沖洗骨髓腔獲得細胞懸液。使用淋巴細胞分離液經(jīng)密度梯度離心法離心獲得骨髓單核細胞層,收集骨髓單核細胞,用PBS洗滌后接種于由人纖維連接蛋白包被的細胞培養(yǎng)板中。細胞培養(yǎng)基選用EGM-2SingleQuots套裝,培養(yǎng)條件為37℃,5%C02。接種后第4天首次更換培養(yǎng)液,去除未貼壁細胞。此后,每兩天更換一次細胞培養(yǎng)液。細胞培養(yǎng)至第21天。 每日于光學倒置顯微鏡下觀察細胞形態(tài)及生長狀況,并拍攝照片。本研究選用培養(yǎng)至第21天的EPC進行細胞鑒定。使用免疫熒光法鑒定培養(yǎng)細胞表達EPC特異性表面抗原Sca-1及VEGFR2(CD309)'情況。使用流式細胞儀檢測培養(yǎng)細胞雙表達Sca-1及VEGFR2比例。同時,檢測細胞吞噬DiI標記的乙�；兔芏戎鞍�(Dil-Ac-LDL)能力及結合異硫氰酸熒光素標記的荊豆凝集素能力(FITC-UEA-1)。 結果： 首次換液后,貼壁細胞生長加速,漸出現(xiàn)細胞集落。集落形態(tài)為中央小圓形細胞聚集,周圍梭型細胞呈放射狀生長狀態(tài)。在細胞培養(yǎng)過程中,我們還觀察到細胞可呈現(xiàn)線狀、管狀生長排列,提示該細胞具有成血管能力。大約2周后的細胞形態(tài)趨于一致,呈現(xiàn)“鋪路石”樣生長狀態(tài)。 流式細胞儀檢測結果也顯示,本實驗中培養(yǎng)至3周后的EPCs, CD34及VEGFR2雙陽性率達到85%以上。培養(yǎng)細胞具備吞噬Dil-Ac-LDL和FITC-UEA-1的能力。 結論： 1.以上實驗結果表明,本研究所采用密度梯度離心后貼壁篩選培養(yǎng)的方法可以從C57BL/6小鼠骨髓中成功分離培養(yǎng)EPCs。 2.在培養(yǎng)過程中,細胞呈“集落樣”生長和“鋪路石”樣外觀,并可見細胞呈現(xiàn)線、管狀排列生長。且流式細胞檢查及細胞功能檢查均證明了所培養(yǎng)的細胞為內皮祖細胞。為后續(xù)的脂聯(lián)素干預實驗奠定了實驗技術基礎。 第三章脂聯(lián)素提高內皮祖細胞增殖和遷移活性及其機制探討 目的： 脂聯(lián)素是一種由白色脂肪組織分泌的分子量30kDa蛋白。脂聯(lián)素對血管保護的關鍵作用通過激活多種細胞內的多種信號途徑。例如增強內皮細胞一氧化氮的生成和清除氧自由基。循環(huán)血液中低脂聯(lián)素水平被認為是一種新的冠心病的獨立危險因素,低脂聯(lián)素血癥將會導致血管內皮細胞功能紊亂。EPCs是一類能增殖并分化為血管內皮細胞的前體細胞,同時具有內皮細胞和祖細胞的一些生物學特性,EPCs是否也表達有脂聯(lián)素受體,脂聯(lián)素對EPCs的增殖和遷移功能有無影響及其具體的機制如何目前尚不清楚。 因此,我們提出假設：脂聯(lián)素可能會影響EPCs的數(shù)量和功能,增強損傷內皮的修復能力,延緩動脈硬化病變的發(fā)生和發(fā)展�；谠摷僭O我們擬采用第二部分成功建立的EPCs培養(yǎng)體系,初步探索脂聯(lián)素是否影響EPCs的增殖和遷移活性及其可能的作用機制。 方法： 1.先做EPCs的增殖曲線,自C57BL/6、鼠骨髓提取骨髓單核細胞,按照不同的濃度接種到培養(yǎng)板中,以細胞計數(shù)試劑盒行細胞計數(shù)并繪制各組細胞生長曲線,檢測不同接種濃度的EPCs的增殖活性； 2.進一步探索不同劑量的脂聯(lián)素對EPCs增殖活性和遷移能力的影響情況,自C57BL/6小鼠骨髓提取骨髓單核細胞,計數(shù)后分為3組接種于培養(yǎng)板中。分別為：對照組、脂聯(lián)素處理組(培養(yǎng)液中脂聯(lián)素濃度分別為1和10ug/ml),以細胞計數(shù)試劑盒行細胞計數(shù)和Transwell做遷移能力測試；Western blot法檢測各組細胞中Akt、p-Akt、p-eNOS. eNOS表達情況； 3.自C57BL/6小鼠骨髓提取骨髓單核細胞,計數(shù)后分為6組接種于培養(yǎng)板中。分別為對照組、脂聯(lián)素(1ug/ml)組、NO供體組(sodium nitroprusside, SNP)、SNP+脂聯(lián)素(1ug/ml)組、eNOS抑制劑組(L-NAME)和L-NAME+脂聯(lián)素組。以細胞計數(shù)試劑盒行細胞計數(shù)了解各組細胞增殖能力；Transwell做遷移能力測試；Western blot法檢測各組細胞蛋白Akt、p-Akt、eNOS和p-eNOS表達情況；NO檢測試劑盒檢測各組上清液中NO的表達量。 4.提取小鼠骨髓單核細胞后誘導分化為EPCs,分為4組接種于培養(yǎng)板中。分別為對照組、脂聯(lián)素(1g/ml)組、LY294002組(Akt抑制劑)和LY294002+脂聯(lián)素(1ug/ml)組。以細胞計數(shù)試劑盒行細胞計數(shù)了解各組細胞增殖能力；Transwell做遷移能力測試；Western blot法檢測各組細胞蛋白Akt、p-Akt、eNOS和p-eNOS表達情況。 5.采用SPPS16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以x±s表示。多組間細胞增殖能力、遷移能力及NO、Akt、p-Akt、eNOS和p-eNOS等各指標表達水平比較采用one-way ANOVA。P0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。 結果： 1.不同接種濃度的單核細胞的增殖曲線 接種約5-11X105cells/cm2單核細胞,培養(yǎng)2周左右細胞達到增殖高峰期,因此,用該濃度的單核細胞接種2周后即可用于下一步實驗。 2.不同劑量的脂聯(lián)素對EPCs增殖活性和遷移能力的影響 脂聯(lián)素作用后EPCs的數(shù)量增加,該作用隨脂聯(lián)素劑量的增加而增強,呈量效依賴性。脂聯(lián)素(1ug/ml)作用3天EPCs增殖活性和遷移能力既有統(tǒng)計學差異,且Western blot檢測結果顯示：Akt、p-Akt、p-eNOS、eNOS表達量脂聯(lián)素組較對照組有統(tǒng)計學差異(P0.05)。 3. eNOS抑制劑可以抑制脂聯(lián)素對EPCs的作用 p-eNOS表達量增高可提高脂聯(lián)素對EPCs的促增殖、遷移作用,但可被eNOS抑制劑L-NAME抑制。脂聯(lián)素作用3天后脂聯(lián)素組、SNP組、SNP+脂聯(lián)素(1ug/ml)組較對照組細胞數(shù)量增加、細胞遷移能力提高和上清液NO表達量增高；Western blot檢測結果顯示：p-Akt、eNOS、p-eNOS表達量增高。L-NAME和L-NAME+脂聯(lián)素組則與上述結果相反,細胞增殖、遷移受到抑制,p-Akt、eNOS、p-eNOS、NO表達量較對照組并無增高。 4.磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)特異性抑制劑LY294002抑制脂聯(lián)素對EPCs的作用 脂聯(lián)素對EPCs的促增殖、抗凋亡作用與p-Akt、p-eNOS表達情況可被磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)特異性抑制劑LY294002抑制。脂聯(lián)素作用3天后脂聯(lián)素(1ug/ml)組較對照組細胞數(shù)量增加、細胞遷移能力提高以及p-Akt、eNOS、 p-eNOS表達量增高,但與LY294002組和LY294002+脂聯(lián)素組比細胞數(shù)量降低、細胞遷移能力降低以及p-Akt、eNOS、p-eNOS表達量降低(P0.05)。 結論： 1.脂聯(lián)素促進EPCs的增殖和遷移活性,該作用有一定的時間和劑量依賴性； 2.脂聯(lián)素通過PI3K/Akt信號通路促進了EPCs的增殖和遷移活性。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R743.3

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本文編號：2229212