發(fā)布時間：2018-06-19 18:03

  本文選題：運動功能 + 腦梗死��； 參考：《山東大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景及目的：目前我們國家人口結構顯著變化,正在逐漸步入老齡化社會,加之生活方式和環(huán)境的變化,工作壓力的增大,城市居民缺乏體育鍛煉等各種因素,慢性疾病的發(fā)病率逐年上升,且有向年輕化發(fā)展的趨勢,未來我國腦卒中患者的發(fā)病率將持續(xù)升高。近些年,由于醫(yī)療水平的不斷提高,尤其是溶栓和介入技術等先進治療技術開展,腦梗死病人的死亡率在逐漸下降,但仍有較高的致殘率,據統(tǒng)計,致殘率高達70%-80%[1],給患者、家庭及社會帶來沉重的負擔。目前臨床上,隨著醫(yī)療技術的進步,大部分腦梗死患者經過積極搶救和治療能夠存活下來,但是遺留腦梗死后遺癥的比例卻相當高,例如智力低下、植物狀態(tài)、偏身麻木、視野缺損、失語、失讀、精神癥狀、肢體癱瘓、飲水嗆咳、吞咽困難等,其中腦梗死后肢體偏癱患者的比例很高,給患者的生活質量帶來嚴重的問題。對于遺留運動功能障礙的腦梗死病人,梗死后骨質疏松癥(osteoporosis,OP)[2,3],是其常見并發(fā)癥之一,這在偏癱側肢體更易觀察到。遺留有運動功能障礙的腦梗死患者,與正常人相比,在行走時摔倒的機率較高,并發(fā)骨折的幾率也相應升高,這將加大偏癱肢體后續(xù)康復治療的難度,同時導致患者的日常生活能力更進一步下降。對于腦梗死患者,偏癱肢體出現(xiàn)骨質疏松癥的原因,據大多數專家認為[4],是由全身和局部因素兩方面相互作用的結果,全身因素主要是指腦梗死患者由于鈣、磷代謝障礙及白細胞介素6、腫瘤壞死因子a、反射性交感神經營養(yǎng)不良、護骨素分泌減少等作用均可促進骨吸收、骨礦物質減少,加速骨質疏松癥的發(fā)生；制動是引起骨質疏松癥最主要的局部影響因素,腦梗死患者因長期臥床和運動障礙可引起不同程度的骨質疏松癥[3,4]。唐學陽等[5]認為腦梗死后患者發(fā)生骨質疏松有三方面原因：首先是患者肢體癱瘓,逐漸長期臥床不起、全身活動減少；其次癱瘓肢體制動,癱瘓肢體活動減少；最后癱瘓肢體的肌張力降低,進而導致肢體骨骼失重。研究[6]發(fā)現(xiàn)即使是身體健康的成人,堅持臥床1周不起,通過實驗檢測,可以觀察到兩種現(xiàn)象,即是骨形成減少和骨骼吸收增加,前者主要是由成骨細胞介導,后者由破骨細胞介導。上述研究表明,腦梗死后肢體骨質疏松的最重要原因是制動,由于肢體癱瘓,可能臥床時間較長,全身活動減少,或者癱瘓肢體的局部運動功能障礙,導致患肢活動明顯減少,而運動活動的減少使骨骼組織失去了機械應力的刺激,當骨骼受到的機械應力刺激減少時可導致破骨細胞的活性增強,進而導致骨骼組織容易被吸收,機體內骨量明顯減少,最終引起不同程度的骨質疏松癥,這種由肢體偏癱導致的骨質疏松癥,也稱為廢用性骨質疏松癥[7,8]。因此,在臨床工作中,對于腦梗死患者,早期預防和發(fā)現(xiàn)癱瘓肢體骨質疏松,同時給予積極有效治療,對于防止各種并發(fā)癥,尤其是骨折的發(fā)生具有重要意義。骨密度(bone mineral density,BMD)和骨代謝的生化標志物(biochemical markers of bone metabolism)是反應骨質疏松程度的兩個重要指標,同時也是診斷骨質疏松的主要依據。目前骨密度的測定,人們普遍采用dual energy X-ray absorptiometry, DEXA,又稱為雙能X線吸收測量法,這種測量方法被世界衛(wèi)生組織(WHO)公認為是確診骨質疏松癥診斷的“金標準”方法[2]。骨密度值還可以用來判斷骨質疏松癥患者發(fā)生骨折的風險大小及作為評價治療骨質疏松癥藥物療效的指標。對臨床醫(yī)師來說,它是一種常規(guī)的OP的檢查方法,也是OP患者診斷和治療過程中需密切參考的指標之一。骨代謝生化標志物,根據在骨骼組織中的不同作用,分為反應骨骼吸收的骨吸收生化標志物和反應骨骼形成的骨形成生化標志物兩種。新骨的形成和舊骨的吸收、破壞,在人體骨骼系統(tǒng)中,是連續(xù)不斷進行著的動態(tài)過程,骨骼組織不斷適應變化的應力和牽拉力的過程,也是骨骼持續(xù)被改造的過程,而后者又造成了骨骼組織的周期性重建,骨骼組織的這種周期性重建對于修復缺損的骨骼組織具有重要作用。機體內骨吸收、骨形成的平衡一旦被破壞,就會逐漸發(fā)展為骨質疏松癥,此時,成骨和破骨細胞的活性變化引起骨骼重建失平衡,可伴隨產生骨代謝指標的變化,因此,對于OP的診斷及療效觀察來說,檢測這些骨代謝生化指標具有重要的參考意義。最新研究顯示,盡管破骨細胞受多種細胞因子和激素調節(jié),但它們最終作用的效應因子卻是護骨素(osteoprotegerin,OPG)系統(tǒng),經基因測序分析,發(fā)現(xiàn)它屬于腫瘤壞死因子受體家族,是這個家族中發(fā)現(xiàn)較晚的成員之一,OPG又被稱為骨保護蛋白,1997年,在對大鼠小腸cDNA分析測序時Simonet [9]等首次發(fā)現(xiàn)OPG,它是含有401個氨基酸殘基的蛋白質,由于其能提高松質骨的骨量,被人們命名為OPG。其后,其他研究人員在不同的細胞系中,發(fā)現(xiàn)了濾泡樹突狀細胞受體-1和腫瘤壞死因子受體樣分子-1(TNFR-1),它們與1998年Yasuda[10]等人發(fā)現(xiàn)的破骨細胞生成抑制因子(OCIF),經最終的氨基酸分析和基因測序,證實它們屬于同一種蛋白質分子,由相同基因的編碼。為方便人們研究,在2000年,美國骨礦研究協(xié)會(ASBMR)將這類分子統(tǒng)一命名為OPG[11]。OPG mRNA在人體組織和細胞系表達廣泛,尤其是在骨骼、甲狀腺、顱腦、胃腸道組織、肺臟、心臟、腎臟、肝臟等部位表達最高[12],其在人類的乳腺上皮細胞系和泌乳細胞系也有不同程度的表達[13],多種細胞因子和鈣調節(jié)激素參與了OPG表達的調節(jié)[14,15,16]。OPG與RANK(又稱為NF-κB受體活化因子,receptor activator of nuclear factor κB)和RANKL(又稱為NF-κB受體活化因子配體receptor activator of nuclear factor κB ligand,RANKL)的主要生理作用是調節(jié)骨骼組織中破骨細胞、成骨細胞和基質細胞的活性,加速或延緩上述細胞的活化、分化過程,他們的生化作用主要是維持骨骼的吸收和形成在一個動態(tài)平衡的過程[17,18]。發(fā)現(xiàn)OPG后,研究人員很快證實其生物學活性主要是抑制破骨細胞分化,通過抑制破骨細胞分化,導致其破骨活性降低,小梁骨含量增加,改善骨密度,延緩骨質疏松的發(fā)生[19]。研究還發(fā)現(xiàn),敲除護骨素基因后的鼠(OPG(-/-)),它的皮質骨和小梁骨骨量明顯減少,最后出現(xiàn)OP[20]；而OPG基因表達陽性的鼠(OPG(+／+)),骨組織表現(xiàn)為皮質骨和小梁骨骨量明顯增加,骨骼變得硬化[7]。上述實驗證明了OPG發(fā)揮生物學活性,主要是通過作用于破骨細胞來實現(xiàn)的,顯而易見,這種生物學作用對于骨密度的調節(jié)具有重要作用。研究還發(fā)現(xiàn),OPG與各種骨質疏松之間存在著密切聯(lián)系,包括老年性、藥物性和絕經后骨質疏松,它的缺乏是導致上述骨質疏松的一個重要原因。目前臨床上骨質疏松的治療,藥物治療主要是補充鈣劑及促進鈣吸收的維生素D等藥物,高壓氧治療也是近年來應用較多的一種方法,但上述方法治療效果有限,且有不同程度副作用,物理療法治療骨質疏松癥是近些年發(fā)展較快,也逐漸趨于成熟的一種方法。腦梗死患者,偏癱肢體給予積極的物理康復治療,通過被動肢體活動對骨骼的影響及各種細胞因子和激素的對骨骼代謝生化標志物的調整,改善偏癱肢體骨質疏松癥[19,20,21]。神經肌肉促進術(neuromuscular facilitation technique, NFT)是針對神經系統(tǒng)運動功能障礙所采用的一種重要的治療技術,它由許多具體的康復技術組成,例如促進抑制和促進易化技術等。NFT的理論基礎是生理學、神經解剖學及神經發(fā)育學,采用作業(yè)療法和運動療法及其它治療手段,刺激運動和感覺神經,興奮運動神經元,進而收縮軟弱無力的骨骼肌,減輕肌肉痙攣程度(由于脊髓反射亢進所導致的肌痙攣),使肌肉活動變得可控制及具有協(xié)調性,進而達到運動神經功能重組的作用。本實驗將對腦梗死大鼠在藥物治療基礎上,給予神經肌肉促進技術作為研究重點,觀察神經肌肉促進術對腦梗死大鼠運動功能、偏癱上肢骨質疏松、護骨素水平的作用,并探討通過神經肌肉促進術治療腦梗死后偏癱肢體骨質疏松的可行性,為臨床上骨質疏松的治療找到一種新的治療方法。[方法]隨機選擇10只老年雌性大鼠(Wistar),作為假手術組,其余老鼠采用線栓法制作大腦中動脈閉塞模型(MCAO),并將神經功能評分為1-3分的30只大鼠(Wistar)作為腦梗死模型組,隨機再分為對照組、常規(guī)治療組、常規(guī)治療+NFT治療組。在造模半月、1月、2月、3月時,對每組大鼠進行走平衡木(beam walking test,BWT)實驗觀察大鼠偏癱肢體運動功能恢復情況,通過測定偏癱上肢近端骨密度(BMD)觀察骨質疏松情況,同時觀察了護骨素(osteoproteger in,OPG)水平的變化。[結果]造模半月起兩治療組大鼠癱瘓肢體的BWT評分明顯高于對照組(P0.05),造模1月起常規(guī)治療+NFT組BWT評分明顯高于常規(guī)治療組(P0.05)。造模第2月起,兩治療組骨密度明顯高于對照組(P0.05)；造模第3月時,常規(guī)治療+NFT明顯高于常規(guī)治療組(P0.05)。造模半月起,各大腦中動脈閉塞模型組大鼠血清OPG水平較假手術組明顯增高(P0.05),造模第2月時,兩治療組OPG水平明顯高于對照組(P0.05)；造模第3月時,常規(guī)治療+NFT組血清OPG水平明顯高于常規(guī)治療組(均P0.05)。[結論]1.神經肌肉促進術能夠改善大腦中動脈閉塞模型組大鼠癱瘓肢體運動功能,提高癱瘓上肢的骨密度水平,預防骨質疏松；2.大鼠急性腦梗死后,血清的護骨素水平呈現(xiàn)明顯升高的趨勢；常規(guī)治療可使大腦中動脈閉塞模型組大鼠血清護骨素持續(xù)升高,加用神經肌肉促進術治療后升高趨勢更明顯；3.神經肌肉促進術改善大腦中動脈閉塞模型組大鼠癱瘓上肢的骨密度,可能與血清OPG的表達上調有關。
[Abstract]:In recent years , with the improvement of medical technology , the mortality of patients with cerebral infarction has been rising gradually . It can promote bone resorption , reduce bone mineral matter and accelerate the occurrence of osteoporosis .
Braking is one of the most important factors causing osteoporosis , and the patients with cerebral infarction can cause different degrees of osteoporosis due to long - term bed and motion sickness .
Secondly , the paralysis limbs are braked and the activity of paralysis limbs is reduced ;
Bone mineral density ( BMD ) and biochemical markers of bone metabolism are the main reasons for preventing various complications , especially fracture . Bone mineral density ( BMD ) can be used to determine the risk size of bone fracture in patients with osteoporosis and as an index to evaluate the curative effect of osteoporosis . The American Society for Bone Mineral Research ( ASMC ) named this type of molecule as OPG - 11 . OPG mRNA is widely expressed in human tissues and cell lines , especially in bone , thyroid , brain , gastrointestinal tract , lung , heart , kidney , liver , etc . The study also found that the amount of OPG ( - / - ) was significantly reduced in the cortical bone and trabecular bone of mice ( OPG ( - / - )) after the knock - out of the osteoprotegerin gene .
OPG ( + / + ) , a positive expression of OPG gene , showed a significant increase in bone mass in cortical bone and trabecular bone , and the bone became hardened . The experimental results show that the biological activity of OPG plays an important role in the regulation of bone mineral density . It has been found that there is a close link between OPG and various osteoporosis , including senile , pharmaceutical and postmenopausal osteoporosis . Methods : Ten old female rats ( Wistar rats ) were randomly selected as sham operation group , and 30 rats ( Wistar rats ) with neurological function score of 1 - 3 were randomly divided into control group , routine treatment group and conventional treatment + NFT treatment group .
Compared with the control group ( P0.05 ) , the levels of OPG in the middle cerebral artery occlusion model group were significantly higher than those in the sham operation group ( P0.05 ) , and the OPG level in the two groups was significantly higher than that in the control group ( P0.05 ) .
In the third month of the model , the level of serum OPG in conventional treatment + NFT group was significantly higher than that in the conventional treatment group ( P0.05 ) .
2 . After acute cerebral infarction in rats , the serum level of osteoprotegerin increased significantly .
Routine treatment can increase the serum levels of osteoprotegerin in the middle cerebral artery occlusion model group , and increase the trend after treatment with neuromuscular facilitation .
3 . neuromuscular facilitation improves the bone mineral density of the upper limb of the cerebral artery occlusion model group and may be related to the up - regulation of serum OPG .
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R580;R743.3

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