發(fā)布時(shí)間：2018-06-07 19:14

  本文選題：晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE） + 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）　； 參考：《吉林大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：隨著對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療的發(fā)展，腫瘤微環(huán)境對(duì)于治療反應(yīng)的貢獻(xiàn)也越來越明顯。包括星形膠質(zhì)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，間質(zhì)細(xì)胞和炎性浸潤(rùn)細(xì)胞在內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞在腫瘤發(fā)生，，血管生成，浸潤(rùn)和免疫逃避過程中均發(fā)揮了重要作用。在這些細(xì)胞中，浸潤(rùn)性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（這里指腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞），由于其能夠使神經(jīng)膠質(zhì)瘤免受抗血管生成影響而備受關(guān)注。作為先天性免疫系統(tǒng)中的一員，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和那些起源于大腦及脊髓的能夠在體溫檢測(cè)系統(tǒng)中表現(xiàn)出不同識(shí)別受體的細(xì)胞不同。在這些受體其中之一便是晚期糖化終產(chǎn)物受體，這種受體最早被發(fā)現(xiàn)是連接糖基化大分子產(chǎn)物的表面蛋白分子。 晚期糖化終產(chǎn)物受體是涉及到多種人類疾病過程的多配體受體免疫球蛋白大家族中的一員[1]。在正常的生理學(xué)條件下，晚期糖化終產(chǎn)物受體在肺組織中表達(dá)很高，在其他類型細(xì)胞如免疫細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞，激活的內(nèi)皮細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞和成骨細(xì)胞中表達(dá)相對(duì)較低。然而在病理情況下，比如糖尿病，慢性炎癥或者神經(jīng)退行性疾病中，晚期糖化終產(chǎn)物受體會(huì)在其他組織，如脈管系統(tǒng)，造血細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中劇烈增加。 晚期糖化終產(chǎn)物受體連接多種分子，如糖化產(chǎn)物和S100蛋白分子，而且作為識(shí)別受體中的一員，晚期糖基化產(chǎn)物受體可以連接類似于高遷移率蛋白樣的分子[1]。 高遷移率蛋白起源于受損細(xì)胞分子和激活的免疫系統(tǒng)。晚期糖化終產(chǎn)物受體通過連接配體導(dǎo)致激活多種信號(hào)通路的下調(diào)，最終導(dǎo)致NF-κB,AP-1, CREB, STAT3, and NFAT等細(xì)胞因子，趨化因子，粘附分子和能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，存活，分化，遷移，吞噬，自噬的通路的激活[2]。因此晚期糖化終產(chǎn)物受體與致癌作用相關(guān)絲毫不讓人感到驚訝。 上調(diào)RAGE和它的配體水平，不但能夠維持慢性炎癥狀態(tài)，而且已經(jīng)被證實(shí)與許多種腫瘤例如胃癌[3]、結(jié)腸癌[4]、前列腺癌[5]等的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。而且，一個(gè)比較早的報(bào)道表述了通過阻斷RAGE與HMGB1之間的相互作用可以通過抑制p42/p44，p38和SAP/JNK激酶，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)[6]。多數(shù)的研究在評(píng)價(jià)晚期糖化終產(chǎn)物受體時(shí)更關(guān)注于他和配體之間相互作用在腫瘤生成過程中的作用，而它在腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤生成過程中的表達(dá)卻沒有被詳細(xì)描述。 本實(shí)驗(yàn)首先通過引進(jìn)RAGE基因敲除小鼠模型，選取GL261和K-Luc兩種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株，通過顱內(nèi)注射原位種植的方式建立神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型，以野生型小鼠為對(duì)照，對(duì)RAGE基因敲除的神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的生存期、腫瘤炎癥反應(yīng)、腫瘤血管生成作用以及腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過RAGE活化參與血管生成的作用進(jìn)行了細(xì)致深入的研究，結(jié)果顯示RAGE敲除可顯著延長(zhǎng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的生存期，可能的機(jī)制在于RAGE的敲除降低了腫瘤的炎癥反應(yīng)以及在腫瘤增大后對(duì)腫瘤血管生成的損傷。本文還進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞TAMs中巨噬細(xì)胞MP和小膠質(zhì)細(xì)胞MG分別在腫瘤的微環(huán)境中通過活化RAGE參與腫瘤炎癥反應(yīng)和血管的生成。并且由于GL261和K-Luc兩種細(xì)胞株的表現(xiàn)不同，體現(xiàn)出腫瘤的異質(zhì)性，提示針對(duì)RAGE的靶向治療應(yīng)更為具體化。
[Abstract]:As a member of the innate immune system , tumor - related macrophages and macrophages ( herein referred to as tumor - related macrophages ) have different recognition receptors in body temperature detection systems , including astrocytes , endothelial cells , interstitial cells and inflammatory infiltrate cells . One of these receptors is advanced glycated end - product receptors , one of which is first found to be a surface protein molecule linked to a glycosylated macromolecular product .

Advanced glycated end product receptors are one of the multiple ligand receptor immunoglobulin families involved in a variety of human disease processes . In normal physiological conditions , advanced glycated end - product receptors are highly expressed in lung tissues and are relatively low in other types of cells such as immune cells , neuronal cells , activated endothelial cells , vascular smooth muscle cells , and osteoblasts . However , in pathological conditions , such as diabetes , chronic inflammation , or neurodegenerative diseases , advanced glycated end product receptors may be strongly increased in other tissues , such as vasculature , hematopoietic cells and central nervous system tissues .

Advanced glycated end product receptors are linked to a variety of molecules , such as glycated products and S100 protein molecules , and as a member of the recognition receptor , advanced glycosylation product receptors may be linked to molecules like high mobility protein - like molecules .

High mobility proteins are derived from damaged cell molecules and activated immune systems . The late glycated end product receptors activate downregulation of multiple signal pathways by linking ligands , eventually leading to activation of cytokines , chemokine , adhesion molecules , and the like of NF - & kappa . B , AP - 1 , CREB , STAT, and NFAT , as well as activation of the pathways that regulate cell proliferation , survival , differentiation , migration , phagocytosis , autophagy . Therefore , the advanced glycosylation end product receptor is not surprisingly related to carcinogenesis .

Up - regulation of RAGE and its ligand levels can not only maintain chronic inflammatory conditions but also have been demonstrated to be associated with the development of many types of tumors such as gastric cancer , stomach cancer , colon cancer , prostate cancer , and prostate cancer . Most studies focus more on the role of the interaction between him and the ligand in the course of tumor formation during the evaluation of advanced glycated end - product receptors , which have not been described in detail in the course of tumor microenvironment ( tme ) to tumor formation .

In this experiment , we studied the effects of RAGE activation on tumor angiogenesis by introducing RAGE gene knockout mice model , selecting GL261 and K - Luc glioma cell lines , and by means of intracranial injection in - situ implantation . The results showed that RAGE - knockout could prolong the survival time of glioma mice .
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.4

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本文編號(hào)：1992475