本文選題：腦出血P2X7R + NLRP3炎癥小體　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：研究背景：腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是腦卒中最嚴(yán)重的類型,有著高發(fā)病率和高死亡率。然而,由于我們對(duì)腦出血后腦損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)不足,目前臨床上缺乏滿意的藥物治療手段。因此,為了探索有效的治療方法,我們急需闡明本疾病的病理生理機(jī)制。目前,越來(lái)越多的研究表明固有免疫及炎癥反應(yīng)參與腦出血后繼發(fā)性腦損傷。最近,有研究報(bào)道細(xì)胞內(nèi)Nod樣受體(Nod like receptors)在固有免疫及炎癥反應(yīng)的進(jìn)程中扮演著重要角色。NLRP3 (NLR family, pyrin domain-containing 3,又名cryopyrin),是一種多蛋白復(fù)合體,是目前研究最透徹的Nod樣受體家族成員,它包括銜接蛋白ASC (apoptosis-associated speckrlike protein containing a CARD)及其效應(yīng)蛋白caspase-1。Caspase-1一旦被激活,可裂解IL (interleukin)-1β和IL-18前體,產(chǎn)生成熟且活化形式的IL.1β和IL.18,從而導(dǎo)致其他如中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞的募集和激活。多項(xiàng)研究表明,NLRP3炎癥小體在腦出血及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)程中扮演著至關(guān)重要的作用,而與該炎癥小體激活有關(guān)的具體機(jī)制仍備受爭(zhēng)論。P2X7R(purinergic 2X7 receptor)是一種ATP門控的跨膜離子通道受體,由于作為NLRP3炎癥小體激活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子并參與其炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)而備受關(guān)注。越來(lái)越多的研究表明,P2X7R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用,如缺血性卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷、癲癇、神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)退行性疾病。然而,P2X7R在腦出血中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道,而且P2X7R與NLRP3炎癥小體在腦出血后腦損傷過(guò)程中的相互作用也尚不明了。研究表明,腦出血后NADPH氧化酶2 (NADPH oxidase 2, NOX2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)激活并促進(jìn)腦損傷進(jìn)程,因?yàn)樗鼈兊幕蚯贸∈笤谀X出血后的腦水腫和細(xì)胞死亡均較野生型小鼠減少。在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中NOX和iNOS可分別產(chǎn)生超氧陰離子(O2-)和一氧化氮(NO),而它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中極具破壞性的促炎因子。更為重要的是,一氧化氮和超氧陰離子可自發(fā)性地反應(yīng)并生成一種更強(qiáng)大的氧化活性物質(zhì)--過(guò)氧化亞硝酸鹽(ONOO-)。據(jù)報(bào)道,ONOO-參與缺血性卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊髓損傷及神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程。本課題組已經(jīng)證明,在注射血紅蛋白造成的大鼠腦出血模型中,血腫周圍腦組織產(chǎn)生了大量的ONOO-。然而,ONOO-在腦出血后腦損傷中的具體作用機(jī)制尚未完全闡明。ONOO-除了擁有氧化或硝化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的能力以外,還能通過(guò)激活一些生物信號(hào)通路以參與神經(jīng)炎癥及IL-1β的產(chǎn)生,并導(dǎo)致破壞性病理結(jié)局。然而,在腦出血中ONOO-的產(chǎn)生與IL-1p的分泌之間的具體聯(lián)系尚不清楚。在許多體內(nèi)外疾病模型中,P2X7R被證明是NOX2激活信號(hào)通路中的上游分子。近期研究表明,在缺血性卒中中,NOX2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可激活NLRP3炎癥小體從而導(dǎo)致神經(jīng)血管損傷。值得注意的是,Hewinson等將內(nèi)毒素加入培養(yǎng)的人類單核細(xì)胞中,P2X7R依賴的NOX激活及ONOO-合成在caspase-1活化及IL-1β成熟化的進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠紋狀體炎癥損傷模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞中的P2X7R激活,使iNOS及3-nityrosine(3-NT, ONOO-的標(biāo)志物)產(chǎn)生增加,而且這一過(guò)程可以被P2X7R抑制劑oxATP (oxidized ATP)所阻斷。盡管如此,目前P2X7R、NLRP3炎癥小體以及NOX2/iNOS依賴的ONOO-產(chǎn)生在腦出血后腦損傷中的作用及其相互之間的聯(lián)系仍有待闡明。因此,我們提出假設(shè)：在腦出血后,P2X7R激活,并活化NOX2產(chǎn)生的超氧陰離子和iNOS產(chǎn)生的一氧化氮反應(yīng)生成ONOO-,后者激活NLPR3炎癥小體,介導(dǎo)IL-1p和IL-18的成熟和分泌,引起一系列炎癥反應(yīng),從而加重腦損傷。目的：本研究通過(guò)建立膠原酶注射大鼠腦出血模型：1、檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)腦組織中P2X7R、NLRP3、 ASC及caspase-1的表達(dá)變化,并檢測(cè)P2X7R的細(xì)胞定位；2、在基因?qū)用驷槍?duì)P2X7R予以干預(yù),了解P2X7R/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路在腦出血后腦損傷中的作用；3、在藥物層面針對(duì)P2X7R予以干預(yù),為進(jìn)一步臨床研究提供理論基礎(chǔ)；4、觀察P2X7R對(duì)NOX2和iNOS及ONOO-表達(dá)的影響,并通過(guò)干預(yù)劑清除ONOO-,以觀察P2X7R, NLRP3炎癥小體及其組件的表達(dá)變化,進(jìn)一步闡明NLRP3炎癥小體的激活機(jī)制。研究方法：1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與分組(1)36只大鼠隨機(jī)分為6組：假手術(shù)組,腦出血后6h、12h、24h、48h及72h組。應(yīng)用免疫印跡(Western blot)方法檢測(cè)P2X7R、NLRP3、ASC及caspase-1的表達(dá)情況,應(yīng)用免疫熒光(immunofluorescence)技術(shù)觀察P2X7R的細(xì)胞定位情況。(2)88只大鼠隨機(jī)分為4組：假手術(shù)組、生理鹽水對(duì)照組、空白siRNA (control siRNA)對(duì)照組及P2X7R siRNA組。通過(guò)Western blot和實(shí)時(shí)熒光定量PCR(real time PCR, RT-PCR)方法檢測(cè)P2X7R siRNA的干擾效率,干濕重法測(cè)量腦組織水含量變化及改良神經(jīng)功能缺損評(píng)分(modified Neurological Severity Score, mNSS)評(píng)估大鼠神經(jīng)功能。(3)132只大鼠隨機(jī)分為4組：假手術(shù)組、生理鹽水對(duì)照組、BBG (Blue Brilliant G)50mg/kg組及BBG 100mg/kg組。采用干濕重法及蘇木素伊紅染色(Hematoxylin Eosin staining)測(cè)檢測(cè)腦水腫變化,]mNSS法評(píng)估大鼠神經(jīng)功能,TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling)檢測(cè)神經(jīng)元凋亡,Western Blot及RT-PCR檢測(cè)相應(yīng)的蛋白分子變化,IF檢測(cè)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及NOX2和iNOS及ONOO"表達(dá)情況。(4)33只大鼠隨機(jī)分為3組：假手術(shù)組、生理鹽水對(duì)照組和FeTPPS組。Western Blot檢測(cè)相應(yīng)的蛋白分子變化。2、腦出血模型制作成年雄性SD大鼠,體重為280-320g,在立體定向儀輔助下,向大鼠右側(cè)尾狀核注射膠原酶-Ⅶ (1μl,0.25 U),制成大鼠腦出血模型。假手術(shù)組大鼠以同樣的方法在相同位置僅做單純穿刺。3 RT-PCR方法檢測(cè)]nRNA表達(dá)水平大鼠深度麻醉,斷頭取腦。取患側(cè)損傷腦組織約40mg,負(fù)80℃冰箱保存?zhèn)溆�。采用GeneJETTM RNA Purification Kit試劑盒按說(shuō)明書步驟提取RNA。逆轉(zhuǎn)錄后采用ABI Prism 7500型熒光定量PCR儀進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR。4、Western Blot檢測(cè)蛋白表達(dá)變化大鼠深度麻醉,斷頭取腦,取患側(cè)損傷腦組織約100mg,-80℃冰箱中保存?zhèn)溆�。組織標(biāo)本經(jīng)勻漿、裂解、離心后,采用Bradford法蛋白定量。蛋白裂解液依次經(jīng)過(guò)電泳、轉(zhuǎn)膜、孵育一抗及二抗、顯影及定影。凝膠成像系統(tǒng)掃描并分析目的蛋白表達(dá)變化。5、組織石蠟切片的制作大鼠麻醉后,先后用生理鹽水和4%多聚甲醛心臟灌注。冠狀切面切取損傷處腦組織,置于4%多聚甲醛,4℃條件下固定24小時(shí)。組織脫水、透明后,制作成石蠟切片,切片厚度3μm。撈片、風(fēng)干、烤片后置于負(fù)20-C冰箱備用。6、組織學(xué)染色及血腫體積計(jì)算切取損傷處腦組織(厚度1mm)包埋、切片后進(jìn)行蘇木素伊紅染色。Image Pro Plus 6.0軟件計(jì)算血腫體積。7、免疫熒光染色石蠟切片脫蠟至水,在Tris-EDTA (PH 8.5)或檸檬酸鹽中給予微波熱修復(fù)21分鐘；血清封閉后滴加一抗,4℃孵育過(guò)夜,PBS溶液沖洗后滴加相應(yīng)熒光二抗,室溫下孵育1h。對(duì)于熒光雙標(biāo),一抗分別依次在4℃孵育過(guò)夜；顯微鏡下觀察、拍照并分析。8、TUNEL染色按說(shuō)明書步驟進(jìn)行原位凋亡檢測(cè)試劑盒進(jìn)行TUNEL染色,對(duì)于TUNEL與NeuN共染者,先通過(guò)免疫熒光法進(jìn)行NeuN染色,再進(jìn)行TUNEL染色。9、腦組織水含量檢測(cè)分別在造模后24或72小時(shí)麻醉大鼠、斷頭取腦,將腦切成左右兩側(cè)大腦及小腦三部分,去除腦干和嗅束,稱取濕重。小腦作為參照。將腦組織放入烤箱中烘烤(100℃,持續(xù)24h),稱取干重。腦組織含水量(%)=[(濕重一干重)/濕重]×100%。10、行為學(xué)檢測(cè)采用改良神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分方法(mNSS)在造模后24或72小時(shí)分別對(duì)其進(jìn)行評(píng)分。11、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用單因素方差分析,多重比較用LSD-t檢驗(yàn)。P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：1、腦出血后P2X7R增加且主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)檢測(cè)腦出血后不同時(shí)間點(diǎn)蛋白的表達(dá)量以研究P2X7R對(duì)膠原酶引起的腦出血是否有反應(yīng)。Western Blot結(jié)果顯示P2X7R蛋白水平在腦出血后6小時(shí)就明顯增加(P 0.05 vs. Sham),并在24小時(shí)(P0.01 vs. Sham)達(dá)到高峰,隨后,P2X7R蛋白水平下降,于72小時(shí)回到基線(假手術(shù)組)水平。通過(guò)免疫熒光雙標(biāo)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究P2X7R的細(xì)胞定位,結(jié)果表明P2X7R主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞,而不在星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元表達(dá)。2、腦出血后NLRP3, ASC, caspase-1表達(dá)上調(diào)NLRP3被證明是P2X7R的下游信號(hào)分子,于是我們通過(guò)Western Blot方法檢測(cè)了NLRP3炎癥小體組分的表達(dá)變化。NLRP3.ASC.caspase-1水平在腦出血后6小時(shí)開(kāi)始升高(P0.05 vs.Sham),于24小時(shí)達(dá)到高峰(P0.01 vs.Sham),隨后逐漸下降,但仍高于假手術(shù)組水平(P0.05 vs.Sham).3、P2X7R干擾RNA可減輕腦出血后腦組織水含量、改善神經(jīng)功能缺損我們接下來(lái)探究P2X7R是否參與了腦出血后的腦損傷進(jìn)程,在腦出血模型制作24小時(shí)前,我們對(duì)大鼠注射了兩條P2X7R siRNA混合物。RT-PCR結(jié)果表明,P2X7R siRNA有顯著的干擾效果(p0.01)。Western Blot結(jié)果顯示,與生理鹽水對(duì)照組和Control siRNA對(duì)照組相比,腦出血后24小時(shí)P2X7R siRNA組的P2X7R蛋白水平分別減少了41.3%和40.7%(both P0.05)；生理鹽水對(duì)照組(82.56± 0.72%　vs.Sham,79.40±0.44%,P0.01)和Control siRNA對(duì)照組(82.44±0.75 % vs.Sham,79.40±0.44%,P0.01)的患側(cè)腦組織水含量較假手術(shù)組明顯增加,而P2X7R siRNA組(P0.05 vs.Vehicle or Scramble siRNA)較生理鹽水對(duì)照組和Control siRNA對(duì)照組則明顯減少。與此同時(shí),P2X7R干擾RNA顯著緩解了腦出血后24h(8.66±1.15 vs.Vehicle,10.00±1.95,P0.05；vs.Scramble siRNA,10.50±1.26,P0.05)和72h的大鼠神經(jīng)功能缺損。4.P2X7R siRNA抑制‘NLRP3炎癥小體激活及IL-1β、IL-18的釋放NLRP3炎癥小體在腦出血后腦損傷中起著重要作用,于是,我們進(jìn)一步研究P2X7R對(duì)NLRP3/ASC/caspase-1的激活及IL-1β、IL-18的釋放有何影響。首先,P2X7R siRNA顯著減少了大鼠腦出血后NLRP3的mRNA表達(dá)量(P0.01)。腦出血后生理鹽水對(duì)照組和Control siRNA對(duì)照組NLRP3炎癥小體及IL1β、IL-18表達(dá)量明顯增加(P0.01),而P2X7R干擾RNA可顯著抑制炎癥小體的激活和IL1β、 IL-18釋放(both P0.05)。5、BBG可緩解腦出血后神經(jīng)功能缺損、腦組織水含量及神經(jīng)元凋亡我們接下來(lái)探究了P2X7R選擇性抑制劑BBG的神經(jīng)作用。結(jié)果表明,兩個(gè)濃度(50 and 100 mg/kg)的BBG對(duì)腦出血后24小時(shí)(50 mg/kg,81.76±0.32%VS. Vehicle,82.54±0.66%,P0.05:100 mg/kg,81.67±0.43%vs.Vehicle,82.54±0.66%, P0.05)和72小時(shí)(50 mg/kg,81.59 ± 1.15%vs. Vehicle,82.94 ± 1.00%, P 0.05; 100 mg/kg,81.74 ± 1.12% vs. Vehicle,82.94 ± 1.00%, P0.05)的腦組織水含量均有明顯改善。腦出血后24小時(shí)對(duì)照組和BBG組的血腫體積分別是91.17±23.54和82.77±21.31(P0.05),差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明BBG并不影響出血量；然而,BBG組(37.79±15.56)的血腫體積在72小時(shí)明顯較對(duì)照組(73.03±19.34)減少,表明BBG能促進(jìn)腦損傷后的組織重建。同時(shí),BBG能明顯緩解腦出血后24小時(shí)(50 mg/kg,8.83 ± 1.64 vs. Vehicle,10.00 ± 1.95, P 0.05; 100 mg/kg,8.66 ± 1.55 vs. Vehicle,10.00 ± 1.95, P 0.05)和72小時(shí)(50 mg/kg, 6.40 ± 1.64 vs. Vehicle,8.10 ± 1.96, P 0.05; 100 mg/kg,7.00 ± 1.78 vs. Vehicle, 8.10 ±1.96, P0.05)的病變周圍組織損傷且改善神經(jīng)功能缺損。但是,不論是腦組織水含量抑或神經(jīng)功能缺損,50mg/Kg和100mg/Kg的BBG組均無(wú)明顯區(qū)別,因此接下來(lái)的研究均采用50mg/Kg的濃度。與假手術(shù)組相比,對(duì)照組神經(jīng)元凋亡明顯增加p0.01),而B(niǎo)BG能減少神經(jīng)元凋亡(P0.01)。6、BBG減少腦出血后P2X7R表達(dá),抑制NLRP3/ASC/caspase-1激活及IL-1β、IL-18分泌腦出血后24小時(shí),BBG顯著減少NLRP3的mRNA表達(dá)水平(P 0.05 vs. Vehicle),減少P2X7R(P 0.05 vs. Vehicle)、NLRP3(P 0.05 vs. Vehicle)、 ASC(P 0.01 vs. Vehicle)及Caspase-1 (P 0.05 vs. Vehicle)的蛋白表達(dá)水平,且減少成熟IL-1β(P 0.05 vs. Vehicle)、IL-18 (P 0.05 vs. Vehicle)的釋放。7、BBG減少腦出血后中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為了探究P2X7R/NLRP3信號(hào)軸對(duì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的影響,我們用Western blot和免疫熒光的方法檢測(cè)了MPO (Myeloperoxidase,中性粒細(xì)胞標(biāo)記物)的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,腦出血后24小時(shí),對(duì)照組MPO明顯增加(P0.01 vs. Sham),而B(niǎo)BG能明顯減少M(fèi)PO表達(dá)(P 0.05 vs. Vehicle)。8、BBG減少腦出血后iNOS表達(dá)在大鼠全血和膠原酶腦出血模型中,iNOS表達(dá)均增加。于是我們通過(guò)Western Blot和免疫熒光的方法來(lái)檢測(cè)腦出血后P2X7R對(duì)iNOS表達(dá)的影響。結(jié)果表明,假手術(shù)組中iNOS表達(dá)微弱而在腦出血24小時(shí)迅速增加(P0.01 vs. Sham),免疫熒光雙標(biāo)顯示iNOS主要表達(dá)在iba-1陽(yáng)性的小膠質(zhì)細(xì)胞上,而P2X7R抑制劑BBG能顯著減少iNOS的表達(dá)(P0.05 vs. Vehicle).9、BBG減少腦出血后NOX2表達(dá)NOX2作為超氧陰離子的主要來(lái)源,參與了腦出血后腦損傷的病理進(jìn)程。于是我們進(jìn)一步通過(guò)Western Blot和免疫熒光的方法來(lái)檢測(cè)NOX2的細(xì)胞膜亞基gp91phox的表達(dá)情況。免疫熒光雙標(biāo)顯示gp91phox主要表達(dá)在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞并且大多與iNOS重合,表明NOX2與iNOS存在的密切的關(guān)系。與iNOS部分的結(jié)果一致,假手術(shù)組中g(shù)p91phox表達(dá)微弱而在腦出血.24小時(shí)迅速增加(P0.01 vs. Sham),而B(niǎo)BG能顯著減少其的表達(dá)(P0.05 vs. Vehicle).10、BBG減少腦出血后ONOO"產(chǎn)生腦出血后iNOS和NOX2的表達(dá)增加促使我們進(jìn)一步探究P2X7R對(duì)ONOO-形成的作用。免疫熒光雙標(biāo)顯示3-NT主要表達(dá)在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞上,且?guī)缀跞颗cgp91phox重合,表明ONOO-的產(chǎn)生是來(lái)源于NOX2,然而,BBG明顯減少了3-NT的表達(dá)(P0.05 vs. Vehicle).11、過(guò)氧化亞硝酸鹽清除FeTPPS抑制NLRP3/ASC/caspase-1激活及IL-1β、IL-18產(chǎn)生我們的結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7R對(duì)介導(dǎo)NOX2和iNOS依賴的ONOO-生成有重要作用,這促使我們探究ONOO-是否在P2X7R與NLRP3炎癥小體的激活之間起著關(guān)鍵的橋梁作用。為了解決這個(gè)問(wèn)題,我們對(duì)大鼠注射了ONOO-清除齊FeTPPS。Western Blot結(jié)果顯示,FeTPPS顯著減少了3-NT的表達(dá)(P0.05 vs. Vehicle),并且顯著減少了NLRP3 (P0.05 vs. Vehicle)、ASC (P0.05 vs. Vehicle)、caspase-1 (P0.05 vs. Vehicle)的表達(dá)及及IL-1β (P 0.05 vs. Vehicle) IL-18(P 0.05 vs. Vehicle)的釋放,但是FeTPPS對(duì)P2X7R的表達(dá)沒(méi)有影響(P0.05 vs. Vehicle)。綜上所述,這些結(jié)果表明P2X7R依賴的ONOO-合成可能是NLRP3炎癥小體的關(guān)鍵激活劑。結(jié)論：腦出血后,P2X7R激活NLRP3炎癥小體,促使IL-1β、IL-18釋放,促使神經(jīng)炎癥及神經(jīng)損傷；作為P2X7R下游信號(hào)通路的iNOS、NOX2依賴的ONOO-,可能是NLRP3炎癥小體激活的啟動(dòng)者。因此,抑制P2X7R或清除ONOO-可能是治療腦出血后腦損傷的新靶點(diǎn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.34

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1 王淑榮;;腦出血基礎(chǔ)與臨床研究的新進(jìn)展[A];2009年全國(guó)微循環(huán)與血液流變學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)專題報(bào)告及論文集[C];2009年

2 張?jiān)趶?qiáng);潘樹(shù)茂;修春明;湯國(guó)太;王云波;陳鴻光;邊玉松;李新鋼;;人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 楊樹(shù)旭;錢沖;李曉斌;石磊;宋正飛;王義榮;;腦出血后神經(jīng)細(xì)胞再生的研究[A];2006年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

4 王玉波;吳珊;;睪酮與腦出血后肺損傷的相關(guān)性研究[A];貴州省醫(yī)學(xué)會(huì)第八屆神經(jīng)病學(xué)年會(huì)論文集[C];2010年

5 韋紅巧;李倩茗;;大鼠急性腦出血對(duì)肝臟和腎臟的影響[A];中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)第六屆學(xué)術(shù)會(huì)議暨學(xué)會(huì)成立十周年慶祝大會(huì)論文摘要匯編[C];2005年

6 楊樹(shù)旭;錢聰;亓旭晨;葉紅星;方兵;李新偉;牛煥江;孫偉軍;朱先理;王義榮;;促紅細(xì)胞生成素治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究[A];2009年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

7 安立新;彭宇明;王保國(guó);孫梅珍;袁芳;;停通氣缺氧預(yù)處理對(duì)腦出血大鼠炎性介質(zhì)和氧化物的影響[A];2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)麻醉學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

8 周慎;李勇敏;;癱絡(luò)通顆粒對(duì)腦出血家兔保護(hù)作用的影響[A];國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病重點(diǎn)研究室建設(shè)研討會(huì)暨中風(fēng)病科研成果推廣交流會(huì)論文匯編[C];2010年

9 王淑榮;劉永泉;吳曉圓;;大鼠腦出血后血腫周圍區(qū)神經(jīng)元死亡的影響因素[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

10 張禮均;鄧聰穎;孟輝;林江凱;馮華;;家犬實(shí)驗(yàn)性額葉腦出血模型的建立[A];中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科醫(yī)師分會(huì)第二屆全國(guó)代表大會(huì)論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 衣曉峰 秦玉文;頭針可治療急性腦出血[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2001年

2 曾凡新 董志 傅潔民;中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶——神經(jīng)保護(hù)的作用新靶點(diǎn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 周翔;腦出血后CD47表達(dá)及其作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 張清華;人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)腦出血后細(xì)胞凋亡的影響[D];山東大學(xué);2015年

3 彭君;MC1568對(duì)腦出血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2015年

4 蔡萍;重組ADAMTS13對(duì)腦出血后腦損傷和腦水腫的作用機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 解文菁;CD163對(duì)腦出血血腫及灶周組織的影響變化及其機(jī)制[D];吉林大學(xué);2016年

6 朱軍;靶向AQP4的RNAi對(duì)大鼠腦出血周圍細(xì)胞凋亡影響[D];青島大學(xué);2016年

7 陽(yáng)光;鐵調(diào)素對(duì)腦出血后鐵代謝及神經(jīng)功能預(yù)后影響的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

8 陳敏;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)大鼠腦出血后血腦屏障的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

9 周楷;Treg細(xì)胞通過(guò)IL-10/GSK3β/PTEN信號(hào)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞極化減輕腦出血炎癥損傷[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

10 楊阿莉;腦出血大鼠腦內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)的研究[D];中南大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 石鑫;血腫腔內(nèi)注入神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療大鼠腦出血[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 趙龍;不同吸氧時(shí)間高壓氧治療對(duì)腦出血大鼠血腫周圍AQP4和SOD表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 陳周青;膜聯(lián)蛋白Annexin1對(duì)大鼠腦出血后血腦屏障損傷保護(hù)作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2016年

4 馮亮;P2X7受體介導(dǎo)NLRP3炎癥小體活化在大鼠腦出血后腦損傷中的作用及其機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

5 游艷;腦出血中PGC-1α的作用和機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

6 厲振宇;Foxo1介導(dǎo)腦出血損傷后的炎癥反應(yīng)及其機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

7 孟杉杉;大鼠腦出血后三價(jià)鐵超載與相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的實(shí)驗(yàn)性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2013年

8 潘文才;磁感應(yīng)相移譜技術(shù)檢測(cè)腦出血的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張勇;�；撬嵝苋パ跄懰釋�(duì)大鼠腦出血后繼發(fā)性腦損傷的保護(hù)機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2006年

10 黃艷;中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶及其抑制劑對(duì)大鼠腦出血作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

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本文編號(hào)：1970535