本文選題：坐骨神經(jīng)損傷 + 脊髓前角運動神經(jīng)元��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：[研究背景]外周神經(jīng)損傷后可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)環(huán)路發(fā)生廣泛的變化。在全球每年成千上萬例的外周神經(jīng)損傷病例中,只有不到10%的病人可以完全地恢復(fù)功能。外周神經(jīng)損傷后,在相應(yīng)的運動神經(jīng)元胞體以及樹突周圍所投射的突觸會發(fā)生大量退行性改變,這種現(xiàn)象被稱為“突觸剝離”。一般來說,突觸剝離是是不可逆的,即使外周軸突成功地發(fā)生了再生或者肌肉纖維的再支配效應(yīng)發(fā)揮了作用。突觸剝離,或者說突觸的退行性改變,被公認為是臨床上功能恢復(fù)差的重要原因。能影響突觸剝離的治療可以改善外周神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)。在本實驗中,我們主要是研究作為一種可能的治療方法,適度運動在突觸剝離和退行性改變中的作用及其機制。運動,對突觸剝離有十分顯著的作用。如果完全離斷小鼠坐骨神經(jīng),同時讓小鼠接受兩周左右的適度跑步運動,突觸剝離和退行的現(xiàn)象會發(fā)生消失�；诖隧楊A(yù)實驗研究,我們假設(shè)適度運動可以影響外周神經(jīng)損傷后脊髓環(huán)路中的脊髓可塑性。我們在本研究中,就是想進一步探討現(xiàn)象背后的機制,試圖通過設(shè)計的實驗來進一步闡述原理。突觸剝離是很多神經(jīng)退行性疾病早期的一個重要標志。在很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中(諸如阿爾茨海默病、帕金森綜合癥、亨廷頓舞蹈癥等),投射在中樞神經(jīng)元周圍的突觸發(fā)生了廣泛地剝離。這些突觸退行性改變的機制已被大量研究,且提出了不少可能的理論。因此,諸如可以影響外周神經(jīng)損傷后的突觸剝離現(xiàn)象的適度運動作為一種類似的治療方法,是否存在著和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元退行性改變相類似的機制呢?這都有待本實驗的進一步研究。[目的](1)觀測坐骨神經(jīng)橫斷損傷后,投射在脊髓前角運動神經(jīng)元周圍突觸的表達情況；設(shè)計各實驗組,探討坐骨神經(jīng)損傷后,適度運動對突觸剝離現(xiàn)象及突觸退行性改變的影響；(2)選取不同基因型小鼠,分別是野生型小鼠(WT)、運動神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)敲除型(BDNF KO)小鼠,觀察BDNF在運動對坐骨神經(jīng)橫斷傷后突觸恢復(fù)再生過程中的具體作用及相關(guān)機制；(3)選取不同基因型小鼠,分別是野生型小鼠(WT)、RNA結(jié)合蛋白ZBP-1敲除型(ZBP1 KO)小鼠,觀察ZBP1在運動對坐骨神經(jīng)橫斷傷后突觸恢復(fù)再生過程中的具體作用；[方法] (1)建立小鼠坐骨神經(jīng)橫斷傷模型；(2)向小鼠腓腸肌和脛骨前肌注射熒光標記的霍亂毒素以逆行標記運動神經(jīng)元；(3)比較不同組小鼠術(shù)后脊髓前角運動神經(jīng)元周圍投射的突觸的表達情況(分別是完整的野生型小鼠、坐骨神經(jīng)損傷+不運動組、坐骨神經(jīng)損傷+持續(xù)兩周跑步運動組),取L3-L5段脊髓行行系統(tǒng)連續(xù)冰凍切片；(4)比較不同組小鼠術(shù)后脊髓前角運動神經(jīng)元周圍投射的突觸的表達情況(分別是完整的野生型WT小鼠、BDNF KO組、WT坐骨神經(jīng)損傷+不運動組、WT坐骨神經(jīng)損傷+持續(xù)兩周跑步運動組、]BDNF KO坐骨神經(jīng)損傷+不運動組、BDNF KO坐骨神經(jīng)損傷+持續(xù)兩周跑步運動組),取L3-L5段脊髓行行系統(tǒng)連續(xù)冰凍切片；(5)比較不同組小鼠術(shù)后脊髓前角運動神經(jīng)元周圍投射的突觸的表達情況(分別是完整的野生型WT小鼠、ZBP1 KO組、WT坐骨神經(jīng)損傷+不運動組、WT坐骨神經(jīng)損傷+持續(xù)兩周跑步運動組、ZBP1 KO坐骨神經(jīng)損傷+不運動組、ZBP1 KO坐骨神經(jīng)損傷+持續(xù)兩周跑步運動組),取L3-L5段脊髓行行系統(tǒng)連續(xù)冰凍切片；[結(jié)果] (1)外周神經(jīng)損傷后,投射在運動神經(jīng)元周圍的突觸數(shù)目會顯著性下降,突觸會發(fā)生較大程度的剝離和退行性的改變；適度運動,可以使外周神經(jīng)損傷后的運動神經(jīng)元周圍投射的突觸修復(fù)再生,從而抑制外周神經(jīng)損傷后脊髓背角運動神經(jīng)元周圍突觸剝離和退行；(2)缺乏BDNF,適度跑步運動不能促進損傷的運動神經(jīng)元周圍的突觸修復(fù)再生；神經(jīng)元性的BDNF在受損傷的運動神經(jīng)元周圍突觸修復(fù)再生發(fā)揮重要作用；膠質(zhì)源性的BDNF也參與了受損運動神經(jīng)元周圍突觸修復(fù)再生過程；(3)初級感覺神經(jīng)元DRG中軸突蛋白ZBP-1的合成與運輸參與了適度運動對投射在損傷運動神經(jīng)元周圍的突觸剝離的影響；在RNA結(jié)合蛋白ZBP-1基因敲除小鼠上,運動不能導(dǎo)致受損傷運動神經(jīng)元周圍投射的突觸修復(fù)再生；BDNF結(jié)合特異性TrkB受體激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在適度運動對外周神經(jīng)離斷損傷后脊髓突觸修復(fù)再生過程中發(fā)揮了十分重要的作用；[結(jié)論]外周神經(jīng)損傷后,投射于脊髓背角運動神經(jīng)元周圍的突觸發(fā)生了顯著性的剝離和退行性改變。適度運動可以使投射于外周神經(jīng)損傷后運動神經(jīng)元周圍的突觸大量修復(fù)再生；神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是突觸修復(fù)再生中的一個必須具備的分子,這種作用很有可能是BDNF與其TrkB受體結(jié)合激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及通過合成RNA結(jié)合蛋白ZBP-1來實現(xiàn)的。以上這些研究結(jié)果均為臨床上治療周圍神經(jīng)損傷病人、加速患者的功能恢復(fù)提供了一定的理論依據(jù)。
[Abstract]:In this study , we hypothesized that moderate exercise can affect the spinal cord plasticity in the spinal cord after peripheral nerve injury .
To investigate the effects of moderate exercise on synaptic cleft and synaptic degeneration following sciatic nerve injury .
( 2 ) To observe the specific effects of BDNF in the regeneration of synaptic recovery after the sciatic nerve transection and the related mechanism in mice with different genotypes ( WT ) , brain - derived neurotrophic factor ( BDNF ) knockout ( BDNF KO ) mice , respectively .
( 3 ) The mice of different genotypes were selected as wild type mouse ( WT ) , RNA binding protein ZBP - 1 knockout type ( ZBP1 KO ) mice , and the specific effect of ZBP1 in the regeneration process of synaptic recovery after sciatic nerve transection injury was observed .
Methods : ( 1 ) To establish a model of sciatic nerve transection injury in mice ;
( 2 ) injecting a fluorescent labeled cholera toxin into the muscle and the anterior tibial muscle of the mouse to reversely sign the motor neuron ;
( 3 ) To compare the expression of synaptic transmission around the spinal cord anterior horn motor neurons in different group of mice ( complete wild type mouse , sciatic nerve injury + non - sports group , sciatic nerve injury + continuous two weeks running group ) , and take L3 - L5 spinal column system continuous freezing section ;
( 4 ) To compare the expression of synaptic expression around the spinal cord anterior horn motor neurons in different groups of mice ( complete wild type WT mice , BDNF KO group , WT sciatic nerve injury + non - exercise group , WT sciatic nerve injury + continuous two weeks running exercise group , BDNF KO sciatic nerve injury + non - sports group , BDNF KO sciatic nerve injury + continuous two weeks running exercise group ) , taking L3 - L5 segment spinal column system continuous freezing section ;
( 5 ) To compare the expression of synaptic transmission around the spinal cord anterior horn motor neurons in different groups of mice ( complete wild type WT mice , ZBP1 KO group , WT sciatic nerve injury + non - sports group , WT sciatic nerve injury + continuous two weeks running group , ZBP1 KO sciatic nerve injury + non - sports group , ZBP1 KO sciatic nerve injury + continuous two weeks running exercise group ) , taking L3 - L5 segment spinal column system continuous freezing section ;
Results : ( 1 ) After the peripheral nerve injury , the number of synaptic projections projected around the motor neurons decreased significantly , and there was a greater degree of exfoliation and degeneration of the synaptic potential .
moderate exercise can regenerate the synaptic repair around the motor neuron after peripheral nerve injury so as to inhibit synaptic exfoliation and retrogression around the motor neurons of the spinal dorsal horn after peripheral nerve injury ;
( 2 ) Lack of BDNF , moderate running does not promote the regeneration of synaptic repair around the injured motor neuron ;
The neuronal BDNF plays an important role in the regeneration of synaptic repair around the injured motor neuron ;
BDNF is also involved in the regeneration process of synaptic repair around damaged motor neurons .
( 3 ) The synthesis and transport of the axons protein ZBP - 1 in the DRG of primary sensory neurons were involved in the effects of moderate exercise on synaptic exfoliation around the injured motor neurons ;
In RNA - binding protein ZBP - 1 knockout mice , the movement could not lead to the regeneration of synaptic repair around the injured motor neurons ;
BDNF - specific TrkB receptor - activated downstream signal transduction pathway plays a very important role in the regeneration of synaptic cleft in the spinal cord after moderate exercise .
Conclusion After the peripheral nerve injury , there was a significant change of exfoliation and degeneration around the motor neurons in the dorsal horn of the spinal cord . Moderate exercise could regenerate the synaptic mass around the motor neuron after the peripheral nerve injury .
The neurotrophic factor ( BDNF ) is a necessary molecule in the regeneration of synaptic repair , which is likely to be achieved by combining BDNF with its TrkB receptor to activate the downstream signal transduction pathway and by synthesizing RNA binding protein ZBP - 1 . All of these findings provide a theoretical basis for clinical treatment of patients with peripheral nerve injury and accelerating the functional recovery of patients .

【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R745

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本文編號：1841755