發(fā)布時間：2018-04-02 09:25

  本文選題：中樞中風后疼痛　切入點：丘腦　出處：《第四軍醫(yī)大學》2014年碩士論文

【摘要】：中樞中風后疼痛（central post-stroke pain, CPSP）是一類頑固性的神經(jīng)病理性痛綜合征，由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性或出血性腦卒中所引起，嚴重影響了病人的日�；顒雍蜕钯|(zhì)量。軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的任何水平發(fā)生腦血管意外均可導致中風后疼痛，其中丘腦中風后疼痛（thalamic pain）由Dejerine和Roussy在1906年最先報道，其發(fā)病率也為最高。臨床上，中風后疼痛病人的發(fā)病時間、發(fā)病部位以及發(fā)病癥狀由于中風部位的不同而復雜多樣。目前治療中風后疼痛的一線藥主要為抗抑郁藥和抗驚厥藥，但兩者效果均不穩(wěn)定，且大規(guī)模對照的藥物臨床試驗較少，臨床醫(yī)生嚴重缺乏藥物治療中風后疼痛的經(jīng)驗，甚至出現(xiàn)藥物濫用現(xiàn)象。此外實驗動物模型的匱乏也嚴重阻礙了對中風后疼痛發(fā)病機理的認識。直到2009年，Wasserman和Koeberle首次報道了大鼠丘腦內(nèi)注射膠原酶可誘導出CPSP，但由于動物樣本較少，并且沒有后續(xù)研究，該CPSP模型是否穩(wěn)定可行依然不清。鑒于以上背景，，本課題擬參考Wasserman和Koeberle的造模方法，系統(tǒng)地評價丘腦內(nèi)注射膠原酶誘導的CPSP模型的穩(wěn)定性與有效性，進一步分析丘腦出血部位與CPSP發(fā)生的關(guān)系，并探討趨化因子SDF-1及其受體CXCR4是否參與丘腦出血性中風后疼痛的發(fā)病，在此基礎上評價新型抗驚厥藥加巴噴�。╣abapentin）的鎮(zhèn)痛作用，觀察其是否存在藥物耐受及藥物副作用的現(xiàn)象。 主要研究結(jié)果如下： 第一部分：中樞中風后疼痛的行為學評價及丘腦核團定位。 在16只接受右側(cè)丘腦內(nèi)微注射IV型膠原酶的大鼠之中，56%（9/16）的大鼠雙側(cè)后足于術(shù)后7天出現(xiàn)明顯的機械性痛敏，該痛敏現(xiàn)象穩(wěn)定存在，可持續(xù)至術(shù)后28天，而熱刺激縮足潛伏期未發(fā)生顯著變化。其余44%接受丘腦內(nèi)膠原酶注射的大鼠雙側(cè)后足的機械性刺激縮足反應閾值及熱刺激縮足反應潛伏期都未發(fā)生明顯變化。所有接受丘腦內(nèi)生理鹽水注射的大鼠的機械性痛覺敏感度和熱痛覺敏感度亦未有顯著變化。利用腦組織Nissl染色發(fā)現(xiàn)，9只出現(xiàn)機械性痛敏的大鼠的腦出血損傷部位主要集中在丘腦腹后外側(cè)核（VPL）、腹后內(nèi)側(cè)核（VPM）、內(nèi)側(cè)丘系（ml）和/或后側(cè)丘腦核（Po），而其余7只未出現(xiàn)痛敏的大鼠的腦損傷分別為內(nèi)囊（3只）、丘腦中央1/3（1只）以及內(nèi)側(cè)和/或外側(cè)膝狀體（3只）。利用Rota-rod和聯(lián)合開放曠場評價實驗，我們發(fā)現(xiàn)丘腦出血后痛敏大鼠的運動協(xié)調(diào)能力明顯受損，且大鼠在開放曠場箱體內(nèi)總的運動距離及在中央所處時間顯著縮短。 第二部分：SDF-1α（CXCL12）/CXCR4參與丘腦中風后神經(jīng)病理性痛的發(fā)病機制 丘腦注射IV型膠原酶后，與對照組相比，出血損傷部位出現(xiàn)明顯的星形膠質(zhì)細胞以及小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的活化。聯(lián)合注射CXCR4選擇性阻斷劑AMD3100可顯著抑制上述細胞的活化并部分翻轉(zhuǎn)膠原酶注射誘導的丘腦出血性中風后疼痛。單獨向丘腦內(nèi)注射SDF-1可激活星形膠質(zhì)細胞，并引起大鼠雙側(cè)后足顯著的機械性痛敏，術(shù)后3天PWMT開始降低，7天達到最低并可持續(xù)28天，而AMD3100能完全翻轉(zhuǎn)SDF-1引起的星形膠質(zhì)細胞的激活和雙側(cè)機械性痛敏。 第三部分：抗驚厥藥加巴噴丁在丘腦中風后神經(jīng)病理性痛模型上的評價 膠原酶注射術(shù)后7天，篩選出現(xiàn)明顯機械性痛敏的大鼠隨機分成2組：急性單次腹腔注射gabapentin（1,10,100mg/kg）和慢性連續(xù)14天腹腔注射gabapentin（1,10,100mg/kg）。對大鼠進行后足機械性痛閾值測定發(fā)現(xiàn)無論單次還是重復給藥，低劑量gabapentin（1mg/kg）對CPSP大鼠機械性痛閾值無明顯影響。但高劑量gabapentin（10,100mg/kg）能劑量依賴性的翻轉(zhuǎn)丘腦出血性中風導致的雙側(cè)機械性痛敏，單次給藥后1小時gabapentin的鎮(zhèn)痛效應達最大且至少可維持5小時，24小時后鎮(zhèn)痛作用完全消失。雖然連續(xù)14天腹腔注射gabapentin（100mg/kg）能維持鎮(zhèn)痛效應，但藥物的作用時程明顯變短。此外與單次給藥相比，連續(xù)14天腹腔注射gabapentin（10mg/kg）后，其鎮(zhèn)痛效應完全消失。單次腹腔注射gabapentin（100mg/kg）后，丘腦出血性中風后痛敏大鼠的運動協(xié)調(diào)能力以及活動能力均無顯著變化。 結(jié)論： 1)大鼠丘腦部位注射IV型膠原酶能成功誘導出穩(wěn)定的丘腦出血性中風后疼痛。 2)大鼠丘腦中風后疼痛的發(fā)生與丘腦內(nèi)出血的部位密切相關(guān)，中風后痛敏的發(fā)生主要是由于ml-VPL/VPM/Po軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷所致。 3) SDF-1/CXCR4信號系統(tǒng)可通過膠質(zhì)細胞的活化參與丘腦出血性中風后痛的發(fā)病機制。 4)抗驚厥藥gabapentin能有效翻轉(zhuǎn)丘腦中風后的痛敏行為，但隨給藥時間的延長，gabapentin出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象，提示臨床醫(yī)生在用gabapentin治療中風后痛病人時，因酌情考慮用藥劑量及用藥時程。
[Abstract]:In 2009 , Wasserman and Koeberle reported on the stability and effectiveness of the CPSP model induced by injection collagenase in the thalamus .

The main results are as follows :

Part I : The behavioral evaluation of pain after central stroke and the localization of thalamus nucleus .

There were no significant changes in mechanical pain sensitivity and thermal pain sensitivity in rats receiving intraperitoneal injection of collagenase type IV . All of the remaining 44 % of the rats receiving intraperitoneal injection of collagenase showed no significant changes in mechanical pain sensitivity and thermal pain sensitivity .

The second part : SDF - 1偽 ( CXCL12 ) / CXCR4 is involved in the pathogenesis of neuropathic pain after cerebral apoplexy .

The injection of CXCR4 selective blocker AMD3100 inhibited the activation of the above - mentioned cells and partially reversed the activation of astrocytes / macrophages . The injection of CXCR4 selective blocker AMD3100 inhibited the activation of the above - mentioned cells and partially reversed the injection - induced pain in the thalamus .

The third part : the evaluation of the model of neuropathic pain after the treatment of cerebral apoplexy with anticonvulsive therapy

The rats were randomly divided into 2 groups : acute single intraperitoneal injection ( 1 , 10 , 100 mg / kg ) and chronic 14 - day intraperitoneal injection ( 1 , 10 , 100 mg / kg ) .

Conclusion :

1 ) The injection of collagenase type IV collagenase in the thalamus of the rat can successfully induce the post - stroke pain of the stable thalamus .

2 ) The incidence of pain after cerebral apoplexy in rats is closely related to the site of internal hemorrhage in the thalamus , and the occurrence of pain after stroke is mainly caused by the damage of the body sensory nerve system of ml - VPL / VPM / Po .

3 ) The SDF - 1 / CXCR4 signaling system can participate in the pathogenesis of pain after hemorrhagic apoplexy by activation of glial cells .

4 ) Anti - convulsion medicine can effectively overturn the pain - sensitive behavior of the brain after stroke , but with the prolongation of the administration time , the drug tolerance phenomenon appears , and the clinical doctor is prompted to take into account the dosage of the medication and the duration of the administration when the patient is suffering from the post - stroke pain .

【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R743.3


本文編號：1699757