本文選題：癲癇　切入點：]烯氯噻嗪　出處：《復旦大學》2014年博士論文

【摘要】：癲癇(epilepsy)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,其年發(fā)病率約為35/10萬,患病率約0.5%。全世界癲癇患者總數(shù)達3000萬人,其中大約有四分之一以上的病人在進行藥物治療后不能有效控制其發(fā)作,稱為難治性癲癇。癲癇的發(fā)病機制非常復雜,通常認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡導致癲癇發(fā)作,其主要與離子通道、神經(jīng)遞質及神經(jīng)膠質細胞的改變有關；但癲癇的發(fā)病機制至今仍然未能完全闡明。GABA遞質系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質系統(tǒng),介導抑制性突觸傳遞作用防止腦內神經(jīng)元過度興奮。GABA遞質系統(tǒng)功能下降會造成神經(jīng)元異常興奮造成癲癇發(fā)生；癲癇發(fā)作后,神經(jīng)元異常興奮后造成腦內大量小膠質細胞的激活和增生,小膠質細胞會分泌BDNF保護神經(jīng)元免受損傷。BDNF及其受體TrkB對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種類型神經(jīng)元的生長、發(fā)育、分化、維護和再生都具有顯著作用。CTZ可以通過抑制AMPA受體的去敏化作用同時抑制GABA的神經(jīng)傳遞兩種機制引起神經(jīng)元過度興奮造成癲癇發(fā)作,是一種較強的致癇劑；但CTZ對清醒、自由活動動物的行為學、腦電的影響還不清楚。本論文中我們通過側腦室注射CTZ建立了一種新型的癲癇動物模型,并對CTZ雙機制癲癇模型慢性期行為學和EEG改變、GABA遞質系統(tǒng)和BDNF-TrkB通路的變化做詳細闡述；利用KA癲癇模型,對于癲癇發(fā)作后不同時間階段小膠質細胞和凋亡細胞在腦內的激活及區(qū)域性分布進行觀察,并首次報道癲癇發(fā)生后腦內cofilin聚集物的產生。本論文第一部分內容對CTZ誘發(fā)新型癲癇動物模型的建立、CTZ癲癇動物模型慢性期的癲癇發(fā)作情況進行了長達6個月的觀察和研究,并通過免疫組織化學染色方法檢測了腦內GAD、GAT-1、GABAA受體δ亞單位以及BDNF和TrkB的表達情況,結果顯示：1)CTZ劑量依賴性地誘發(fā)癲癇行為發(fā)作和癲癇樣腦電發(fā)放,成功建立一種新型的癲癇動物模型；2)CTZ癲癇動物模型在慢性期會出現(xiàn)自發(fā)性癲癇發(fā)作；3)CTZ癲癇動物模型慢性期海馬內GABA能神經(jīng)元功能下降；4)CTZ癲癇動物模型慢性期海馬內GAT-1表達下降；5)CTZ癲癇動物模型慢性期海馬內GABAA受體δ亞單位表達減少；6) BDNF-TrkB通路在CTZ癲癇動物模型慢性期明顯下調；7)扣帶回皮層在癲癇發(fā)作后也有損傷。本論文第二部分內容采用免疫熒光染色方法和Tunel凋亡染色,對KA誘發(fā)癲癇發(fā)作后24h、7d、14d和28d腦內cofilin的表達、小膠質細胞激活和增生以及對神經(jīng)元的存活的影響進行了研究和探討。本論文研究發(fā)現(xiàn)：1)KA誘發(fā)7d、14d和28d的cofilin聚集物形成cofilin rod, cofilin rod的分布隨著癲癇發(fā)作的進程也有區(qū)域性改變；2) cofilin rod周圍出現(xiàn)大量小膠質細胞激活,7d時小膠質細胞的激活數(shù)目達到最多；14d、28d一直維持在較高水平；3)KA誘發(fā)癲癇發(fā)作24h后腦內大部分區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)元的凋亡,神經(jīng)元的凋亡一直持續(xù)到28d；4)在KA誘發(fā)癲癇發(fā)作后7d,海馬各區(qū)和杏仁核內也有大量的膠質細胞出現(xiàn)凋亡。本論文闡明了側腦室注射CTZ可以成功建立一種新型的癲癇動物模型,CTZ癲癇動物模型慢性期癲癇發(fā)作情況,發(fā)現(xiàn)腦內GABA遞質系統(tǒng)和BDNF-TrkB通路在慢性癲癇發(fā)作后有均有明顯的改變；發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后不同時間階段腦內cofilin聚集物的形成,癲癇發(fā)作后大量小膠質的激活、增生修復受損的神經(jīng)元。本論文實驗結果說明GABA遞質系統(tǒng)、BDNF-TrkB通路、cofilin聚集和小膠質細胞的激活對癲癇的發(fā)生發(fā)展均有重要作用,對于進一步闡明癲癇發(fā)病機制、篩選新的治療藥物提供新的靶點和實驗依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R742.1

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本文編號：1687239