發(fā)布時(shí)間：2018-03-20 05:07

  本文選題：帕金森病　切入點(diǎn)：星形膠質(zhì)細(xì)胞　出處：《青島大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種多發(fā)于中老年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以運(yùn)動(dòng)不能、肌僵直、靜止性震顫及姿勢(shì)反射障礙為特征性表現(xiàn),其病理學(xué)特征是中腦黑質(zhì)致密帶多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元脫失。研究顯示遺傳因素、環(huán)境因素和氧化應(yīng)激等可能參與PD的發(fā)病,但其發(fā)病機(jī)制并不明確。腦內(nèi)高鐵導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)DA能神經(jīng)元功能的損傷已成為越來(lái)越受到神經(jīng)科學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前PD鐵沉積的研究主要集中在DA能神經(jīng)元,實(shí)際上腦內(nèi)多種膠質(zhì)細(xì)胞在鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)鐵有極高的耐受能力,鐵負(fù)載時(shí),神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞死亡,而星形膠質(zhì)細(xì)胞卻在同樣的情況下增生。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與血腦屏障的形成,在腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞在生理情況下并不含大量的鐵或鐵蛋白,因此血腦屏障鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程與小腸相似。在小腸中,鐵首先被小腸細(xì)胞管腔膜上的二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter1,DMT1)轉(zhuǎn)入細(xì)胞,進(jìn)入細(xì)胞后可以儲(chǔ)存到鐵蛋白中也可以通過(guò)基側(cè)膜上的鐵轉(zhuǎn)出蛋白Ferroportin1(FPN1)轉(zhuǎn)出細(xì)胞。本室前期研究表明:6-OHDA作用下,星形膠質(zhì)細(xì)胞DMT1和FPN1的表達(dá)均增加,鐵轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng),防止了自身鐵的沉積。但機(jī)制尚不清楚。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子。HIFs由α亞基和β亞基組成具有轉(zhuǎn)錄活性的異源二聚體。其中α亞基是HIFs的調(diào)節(jié)亞基,而β亞基則持續(xù)性表達(dá)。因此,對(duì)HIFs的研究主要集中在HIF-α。HIF-2α可與DMT1和FPN1的啟動(dòng)子區(qū)的hypoxia-responsive elements(HREs)結(jié)合增加DMT1和FPN1的表達(dá)。那么6-OHDA引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞的DMT1和FPN1的表達(dá)上調(diào)是否由HIF-1α或HIF-2α引起?本研究應(yīng)用原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞,DA能神經(jīng)細(xì)胞系SH-SY5Y細(xì)胞,用6-OHDA制備PD細(xì)胞模型,觀察了HIF-1α和HIF-2α的表達(dá),及應(yīng)用HIF-1α和HIF-2α抑制劑后,DMT1和FPN1的表達(dá),結(jié)果如下:1.10μmol/L 6-OHDA處理原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞24 h,HIF-1α的蛋白表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。HIF-2α的蛋白表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.10μmol/L 6-OHDA處理SH-SY5Y細(xì)胞24h,HIF-1α蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(P0.05)。HIF-2α蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(P0.05)。3.10μmol/lhif-1α抑制劑bay87-2243預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞48h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h,bay87-2243組與正常對(duì)照組相比,hif-1α的蛋白表達(dá)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6-ohda和bay87-2243共孵育組與6-ohda組相比,hif-1α的蛋白表達(dá)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。4.10μmol/lbay87-2243預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞48h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h,bay87-2243組與正常對(duì)照組相比,dmt1的蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(p0.05)。6-ohda和bay87-2243共孵育組與6-ohda組相比,dmt1的蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(p0.05)。6-ohda組與正常對(duì)照組相比,dmt1的表達(dá)明顯上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。6-ohda和bay87-2243共孵育組與正常對(duì)照組相比,dmt1的表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。5.10μmol/lbay87-2243預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞48h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h,bay87-2243組與正常對(duì)照組相比,fpn1的蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(p0.05)。6-ohda和bay87-2243共孵育組與6-ohda組相比,fpn1的蛋白表達(dá)無(wú)明顯變化(p0.05)。6-ohda組與正常對(duì)照組相比,fpn1的表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6-ohda和bay87-2243共孵育組與正常對(duì)照組相比,fpn1的表達(dá)上調(diào),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6.10μmol/lhif-2α抑制劑hif-2αinhibitor預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞24h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h。hif-2αinhibitor組與正常對(duì)照組相比,hif-2α的蛋白表達(dá)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6-ohda和hif-2αinhibitor共孵育組與6-ohda組相比,hif-2α的表達(dá)明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。7.10μmol/lhif-2αinhibitor預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞24h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h。hif-2αinhibitor組與正常對(duì)照組相比,dmt1的蛋白表達(dá)明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。6-ohda和hif-2αinhibitor共孵育組與6-ohda組相比,dmt1的表達(dá)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。8.10μmol/lhif-2αinhibitor預(yù)處理原代星形膠質(zhì)細(xì)胞24h后,加入10μmol/l6-ohda共同作用細(xì)胞24h,hif-2αinhibitor組與正常對(duì)照組相比,fpn1的蛋白表達(dá)降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。6-ohda和hif-2αinhibitor共孵育組與6-ohda組相比,fpn1的蛋白表達(dá)明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。上述結(jié)果表明,6-ohda可明顯上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)hif-1α和hif-2α的表達(dá),但對(duì)da能神經(jīng)元內(nèi)hif-1α和hif-2α的表達(dá)無(wú)明顯作用。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中應(yīng)用hif-2α抑制劑可明顯減弱6-ohda引起的dmt1和fpn1表達(dá)增加,但hif-1α抑制劑無(wú)上述作用。因此6-OHDA引起星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DMT1和FPN1的上調(diào)是由HIF-2α激活引起的而非HIF-1α的激活。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R742.5

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