本文選題：缺血性腦卒中　切入點(diǎn)：單核苷酸多態(tài)性　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景和目的:在我國腦血管疾病(主要為腦卒中)的發(fā)病率已超過癌癥成為發(fā)病率最高的疾病,而腦卒中的主要類型缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)占其發(fā)病率80%以上。IS是周圍環(huán)境因素與遺傳因素共同作用而導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病。三磷酸腺苷結(jié)合體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1/G1(ATP binding cassette subfamily A/G member 1,ABCA1/G1)是介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇流出的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體,其主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞磷脂和膽固醇流出后與細(xì)胞表面載脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ,Apo A-Ⅰ)結(jié)合,進(jìn)而形成成熟高密度脂蛋白(High densitylipoprotein,HDL),從而啟動膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程(Reverse cholesterol transport,RCT),將多余膽固醇排出體外。研究發(fā)現(xiàn),ABCA1、ABCG1在減少巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平,特別是膽固醇,進(jìn)而防止泡沫細(xì)胞形成的過程中具有重要作用,而泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)發(fā)生發(fā)展過程中的重要病理生理現(xiàn)象。Tomio Umemoto等人的研究小組發(fā)現(xiàn),依賴于脂肪細(xì)胞表面的ABCA1、ABCG1,載脂蛋白A1和高密度脂蛋白具有抗炎作用,證明了無論是在巨噬細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞還是在脂肪細(xì)胞中,其表面的ABCA1、ABCG1在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的同時(shí)對炎癥發(fā)生發(fā)展中都有重要作用。因此,本課題對ABCA1和ABCG1這兩個(gè)基因的多態(tài)性進(jìn)行研究,分析其與中國北方漢族人群缺血性腦卒中及血脂相關(guān)代謝指標(biāo)的相關(guān)性。研究對象:1.1 IS患者篩選根據(jù)WHO缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn),在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2011年3月至2016年9月住院的IS患者中進(jìn)行隨機(jī)選取。其中:a.初篩人群包括:IS患者為220例,其中男性136例,比例為61.8%,女性84例,平均年齡為62.2±10.4歲。b.驗(yàn)證人群包括:IS患者為227例,其中男性156例,比例為68.7%,女性71例,平均年齡為58.4±12.1歲。1.2正常對照選取隨機(jī)收錄與IS組同一時(shí)間段體檢的受試者,其中:a.初篩人群包括:對照組為206例,其中男性117例,比例為56.8%,女性89例,平均的年齡63.6±10.5歲。b.驗(yàn)證人群包括:對照組為227例,其中男性170例,比例為74.9%,女性57例,平均年齡60.3±14.8歲。1.3位點(diǎn)選取通過搜索篩選和確定具有可行性的10個(gè)tag SNPs位點(diǎn)---rs1378577,rs1800977,rs1800978,rs1893590,rs2230806,rs2230808,rs4149338,rs4149339,rs57137919,rs363717。1.4實(shí)驗(yàn)方法選取rs1378577,rs1800977,rs1800978,rs1893590,rs2230806,rs2230808,rs4149338,rs4149339,rs57137919,rs363717等10個(gè)位點(diǎn)在初篩人群中使用競爭性等位基因特異性PCR(Kompetitive Allele-Specific PCR,KASP)技術(shù)進(jìn)行基因分型,使用Sanger測序驗(yàn)證KASP的準(zhǔn)確性;對陽性位點(diǎn)rs2230808、rs57137919擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗(yàn)證;運(yùn)用實(shí)時(shí)定量Q-PCR技術(shù)檢測IS組與正常對照組的外周血中ABCA1和ABCG1的m RNA的表達(dá)水平。結(jié)果:1.在高膽固醇組,rs57137919GA的A等位基因IS組的頻率17.5%低于對照組的26.5%(P=0.0180.05)。攜帶A等位基因的個(gè)體,IS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著降低(OR=0.590,95%CI:0.380-0.919)。在遺傳模式分析中發(fā)現(xiàn),顯性模式的AA+AG型頻率32.5%也顯著低于對照組44.7%,且具有顯著性差異(P=0.045)。AA+AG型的個(gè)體發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.594,95%CI:0.355-0.993)。2.在高膽固醇組,rs2230808GA的A等位基因頻率IS組的26.6%顯著低于對照組的35.1%(P=0.0410.05)。攜帶A等位基因的個(gè)體,IS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有顯著降低(OR=0.671,95%CI:0.457-0.986)。AG基因型頻率IS組的32.5%顯著低于對照組的50.1%(P=0.0030.05)。AG基因型的個(gè)體,IS的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR=0.452,95%CI:0.266-0.768)。顯性模式的AA+AG型頻率IS組的32.5%顯著低于對照組的44.7%(P=0.0450.05)。AA+AG的個(gè)體發(fā)生IS的風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.594,95%CI:0.355-0.993)。3.單倍型分析發(fā)現(xiàn),rs2230808+rs57137919的G+G單倍型在IS組中的頻率為63.2%顯著大于對照組的47.2%,差異具有顯著性(P=0.000)。G+G為IS的風(fēng)險(xiǎn)單倍型(OR=1.924,95%CI:1.350-2.741)。rs2230808+rs57137919的G+A單倍型在IS組中的頻率為10.2%小于對照組中的頻率17.6%,差異有顯著意義(P值小于0.05)。rs2230808+rs57137919的G+A單倍型是IS的保護(hù)因素(OR=0.530,95%CI:0.305-0.919)。4.IS組ABCG1基因的m RNA表達(dá)水平(2.08±1.98)顯著高于對照組(1.27±0.65),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。5.IS組ABCA1基因的mRNA表達(dá)水平(1.69±1.22)與對照組(1.31±0.89)之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1.ABCG1啟動子區(qū)的rs57137919的A等位基因可能是IS的保護(hù)因素,其多態(tài)性可能參與ABCG1表達(dá)的調(diào)節(jié)。2.ABCA1外顯子區(qū)的rs2230808的A等位基因可能是IS的保護(hù)因素。3.單倍型G+G可能是IS的危險(xiǎn)因素,而G+A可能是IS的保護(hù)因素。
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【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R743.3

【參考文獻(xiàn)】

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1 王文志;龔濤;;中國腦血管病一級預(yù)防指南2015[J];中華神經(jīng)科雜志;2015年08期

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本文編號：1572863