發(fā)布時間：2018-02-25 05:12

  本文關(guān)鍵詞： 腦缺血 小膠質(zhì)細胞 炎癥 神經(jīng)發(fā)育 突觸修剪 激活　出處：《河北醫(yī)科大學》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的:局灶性腦缺血(以下簡稱腦缺血)以其具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點,嚴重危害人類健康。為此,我們試圖從腦缺血后的病理機制出發(fā),尋找腦缺血的新治療靶點。方法:查閱大量有關(guān)小膠質(zhì)細胞和腦缺血的SCI文獻,進行歸納總結(jié)。結(jié)果:我們之前的研究已經(jīng)表明炎癥作為最主要的損傷因素,可與其它各種機制相互作用,共同造成神經(jīng)損傷;利用藥物、抑制劑等多種手段對腦缺血模型進行干預,若控制炎癥,缺血后損傷會減輕;反之,放大炎癥反應,缺血后損傷則加重。大量的文獻表明,引起炎癥反應的炎癥介質(zhì)(IL-1β、TNF-α、IL-6等)主要來自小膠質(zhì)細胞。然而,小膠質(zhì)細胞的作用并不僅限于炎癥反應,作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)特有的免疫細胞,其在CNS的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、應激等過程中都發(fā)揮了重要作用。小膠質(zhì)細胞來源于卵黃囊中胚層。位于中胚層的CD45-c-kit+小膠質(zhì)細胞前體細胞隨著原始血流到達原始腦組織的神經(jīng)上皮,轉(zhuǎn)化為CD45+c-kit-CX3CR1+小膠質(zhì)細胞,然后通過分泌金屬蛋白酶逐漸突破神經(jīng)上皮,進入并定居在腦組織,隨著Runx基因的下調(diào),小膠質(zhì)細胞從阿米巴狀逐漸發(fā)育為功能成熟的分支狀。小膠質(zhì)細胞的發(fā)育過程受到多種因子的調(diào)控,如CSF1R、PU.1、Runx、IRF-8、mi R-124等。有關(guān)小膠質(zhì)細胞的更新來源問題一直頗受爭議,研究者們曾經(jīng)一度認為其更新源于循環(huán)內(nèi)單核細胞。最近的許多研究已經(jīng)證實,無論在生理情況還是在病理條件下,小膠質(zhì)細胞的更新或增殖均來源于自身的有絲分裂,而不是循環(huán)中的單核細胞。提示小膠質(zhì)細胞與其它組織固有巨噬細胞不同,它們相對獨立,不與血液中的巨噬細胞交換,也難以被其它巨噬細胞替代。正常情況下,小膠質(zhì)細胞表面表達多種物質(zhì)的受體,并伸出分支突起監(jiān)測周圍一定區(qū)域內(nèi)的改變。它們與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞等其它神經(jīng)細胞接觸聯(lián)系以監(jiān)測其健康狀態(tài);與神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)進行短暫動態(tài)接觸,以監(jiān)測其功能狀態(tài)。此外,小膠質(zhì)細胞分泌的各種營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的生存和功能也有重要作用。在神經(jīng)發(fā)育的過程中,小膠質(zhì)細胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,參與神經(jīng)元的生成,促進突觸結(jié)構(gòu)的成熟,以利于形成生物電路。小膠質(zhì)細胞能促使和輔助那些不成熟的缺陷神經(jīng)元進行程序性凋亡,并吞噬凋亡后的細胞碎片。這種非炎癥吞噬過程受髓系細胞觸發(fā)受體2(TREM2)通路調(diào)節(jié)。小膠質(zhì)細胞除了可以吞噬凋亡神經(jīng)細胞外,還能吞噬那些無用的甚至是影響正常生物電路形成的多余突觸結(jié)構(gòu),稱之為“突觸修剪”,可能受趨化因子(CSF1)通路以及補體通路的調(diào)節(jié),在CNS發(fā)育中至關(guān)重要。幾乎所有的CNS病理狀態(tài)都能引起小膠質(zhì)細胞的激活。當外周環(huán)境變化,小膠質(zhì)細胞接受一個“開”信號(如細菌內(nèi)毒素、病毒DNA或RNA、腫瘤成分、凋亡細胞信號、粗無折疊蛋白等)或失去一“關(guān)”信號(CD200、CX3CL1等)時就能被激活。激活的小膠質(zhì)細胞在形態(tài)學上表現(xiàn)為:分支突起縮短變粗,胞體膨脹增大,直至變?yōu)榘⒚装蜖?其表面標志與外形都接近于巨噬細胞。它們在趨化因子和ATP的作用下向缺血區(qū)遷移,發(fā)揮吞噬作用,清除細胞碎片。小膠質(zhì)細胞在激活后可以分化為不同的亞型,表現(xiàn)出不同的表面標志和生物作用。類似于巨噬細胞,激活的小膠質(zhì)細胞也能分為M1、M2兩種亞型。M1型即經(jīng)典激活型小膠質(zhì)細胞,主要標志為CD11b(MAC-1)、MCHⅡ、i NOS、IL-1β、TNF-α,能通過激活NFk B,產(chǎn)生大量的炎癥因子以啟動炎癥級聯(lián)反應,與其它病理機制(如氧化應激、細胞凋亡、血腦屏障破壞等)一起造成組織繼發(fā)性損傷,具有明顯的神經(jīng)毒性作用。M2型即選擇性激活型小膠質(zhì)細胞,主要標志為CD206、Arg-1等,相較于M1型,M2型則表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用。它們通過分泌IL-10抑制炎癥反應,分泌多種營養(yǎng)因子(BDNF、TGF-β、IGF-1等)促進CNS修復。結(jié)論:防止M2型向M1型轉(zhuǎn)化,增加M2型比例和數(shù)量可能會成為腦缺血新的治療靶點。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R743.3

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本文編號：1533121