本文關(guān)鍵詞：鹵米松與卡泊三醇對HaCaT細(xì)胞增殖、GRα及VDR表達(dá)的影響

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【摘要】：背景銀屑病是一種以紅斑、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病,以表皮細(xì)胞過度增殖、異常分化為其病理特征。外用療法為治療銀屑病的主要手段之一,其中糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)和維生素D3衍生物(Vitamin D 3 analog)是治療該病的一線外用藥物。糖皮質(zhì)激素主要通過與細(xì)胞中其相應(yīng)受體即糖皮質(zhì)激素受體α(Glucocorticoid receptorα,GRα)結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng),而維生素D3衍生物則與細(xì)胞中其相應(yīng)受體即維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)相結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)。國內(nèi)外臨床觀察發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素聯(lián)合維生素D3衍生物外用治療銀屑病的療效明顯優(yōu)于兩藥單用。實(shí)驗(yàn)研究曾發(fā)現(xiàn),地塞米松可上調(diào)小鼠鱗狀細(xì)胞癌癌細(xì)胞中VDR的表達(dá)。上述研究發(fā)現(xiàn)提示,糖皮質(zhì)激素對VDR表達(dá)可能存在潛在調(diào)節(jié)效應(yīng)。鑒于GRα和VDR均屬于核受體超家族成員,兩者之間可能存在著一定程度的相互影響,那么當(dāng)外用激素與維生素D3衍生物聯(lián)合治療銀屑病時,糖皮質(zhì)激素對維生素D3衍生物治療效應(yīng)是否可能產(chǎn)生影響?同樣維生素D3衍生物是否會對糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)產(chǎn)生影響?由此引發(fā)我們對外用激素的代表性藥物之一鹵米松與維生素D3衍生物的代表性藥物卡泊三醇對角質(zhì)形成細(xì)胞GRα和VDR表達(dá)影響的關(guān)注。目的觀察鹵米松、卡泊三醇對永生化人皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞Ha Ca T細(xì)胞增殖、GRα及VDR表達(dá)的影響,以探討糖皮質(zhì)激素與維生素D3衍生物治療效應(yīng)的相互潛在影響,旨在加深對糖皮質(zhì)激素及維生素D3衍生物聯(lián)用治療銀屑病效應(yīng)相關(guān)機(jī)制的理解,為臨床治療提供實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。方法1.采用CCK8法檢測不同濃度及不同時相點(diǎn)鹵米松、卡泊三醇單用及聯(lián)用下,Ha Ca T細(xì)胞的增殖變化。2.采用反轉(zhuǎn)錄-實(shí)時熒光定量PCR,觀察不同濃度及不同時相點(diǎn)鹵米松、卡泊三醇作用下,Ha Ca T細(xì)胞中GRα、VDR m RNA的表達(dá)情況。3.采用蛋白印跡法,觀察不同濃度及不同時相點(diǎn)鹵米松、卡泊三醇作用下,Ha Ca T細(xì)胞GRα、VDR蛋白質(zhì)的表達(dá)情況。結(jié)果1.CCK8法檢測顯示,與對照組相比,隨著鹵米松與卡泊三醇濃度升高,對Ha Ca T細(xì)胞的增殖抑制作用越強(qiáng),在24h時,抑制作用最大,其中采用10~(-5)mol/L鹵米松干預(yù)卡泊三醇后,鹵米松可增強(qiáng)卡泊三醇對Ha Ca T細(xì)胞增殖的抑制作用。2.反轉(zhuǎn)錄-實(shí)時熒光定量PCR和蛋白印跡法結(jié)果表明,不同濃度鹵米松作用Ha Ca T細(xì)胞24h后,GRαm RNA和蛋白表達(dá)上調(diào),呈劑量依賴性,而作用48h后,GRαm RNA表達(dá)無明顯變化,GRα蛋白表達(dá)下調(diào);不同濃度鹵米松作用Ha Ca T細(xì)胞24h、48h后,VDR m RNA和蛋白表達(dá)上調(diào),并呈劑量依賴性。3.反轉(zhuǎn)錄-實(shí)時熒光定量PCR和蛋白印跡法結(jié)果顯示,不同濃度卡泊三醇作用Ha Ca T細(xì)胞24h、48h后,VDR m RNA和蛋白表達(dá)上調(diào),其中蛋白表達(dá)呈劑量依賴性。不同濃度卡泊三醇作用Ha Ca T細(xì)胞24h后,GRαm RNA和蛋白表達(dá)上調(diào),其中蛋白表達(dá)呈劑量依賴性,而作用48h后,GRαm RNA和蛋白表達(dá)無明顯變化。結(jié)論1.鹵米松可增強(qiáng)卡泊三醇對Ha Ca T細(xì)胞增殖的抑制作用,提示鹵米松與卡泊三醇在抑制Ha Ca T細(xì)胞增殖方面具有協(xié)同效應(yīng)。2.鹵米松作用48小時后可下調(diào)Ha Ca T細(xì)胞中GRα表達(dá),顯示出配體依賴的受體下調(diào)效應(yīng),這可能部分解釋“激素耐受”現(xiàn)象。3.鹵米松上調(diào)Ha Ca T細(xì)胞VDR的表達(dá),可能有助于提高Ha Ca T細(xì)胞對維生素D3衍生物作用的反應(yīng)性。這提示外用激素的應(yīng)用在臨床上有可能提高維生素D3衍生物對銀屑病的治療效應(yīng)。4.卡泊三醇可上調(diào)Ha Ca T細(xì)胞VDR的表達(dá),未發(fā)現(xiàn)卡泊三醇引發(fā)配體依賴的受體下調(diào)效應(yīng),這在臨床上可能有助于維生素D3衍生物更好地發(fā)揮治療效應(yīng)。5.卡泊三醇雖然在24小時可上調(diào)Ha Ca T細(xì)胞GRα表達(dá),但作用48h后Ha Ca T細(xì)胞GRαm RNA和蛋白表達(dá)并無明顯變化。這提示卡泊三醇上調(diào)Ha Ca T細(xì)胞GRα表達(dá)的效應(yīng)持續(xù)時間有限,卡泊三醇的持續(xù)作用(48h)對Ha Ca T細(xì)胞GRα表達(dá)并無顯著影響。
【關(guān)鍵詞】：糖皮質(zhì)激素 維生素D3衍生物 鹵米松 卡泊三醇 糖皮質(zhì)激素受體 維生素D受體 角質(zhì)形成細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R758.63
【目錄】：

• 縮略語表4-6
• 英文摘要6-9
• 中文摘要9-11
• 前言11-13
• 材料與方法13-24
• 結(jié)果24-43
• 討論43-46
• 全文總結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-50
• 文獻(xiàn)綜述 維生素D3衍生物在皮膚科應(yīng)用的作用機(jī)制50-60
• 參考文獻(xiàn)56-60
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的論文60-61
• 致謝61

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本文編號：669660