本文關(guān)鍵詞：銀屑病與多種慢性炎癥性疾病的基因多效性研究

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【摘要】：研究背景慢性炎癥性疾病,如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎癥性腸病在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療方法上具有一定相似性和相關(guān)性。既往多個(gè)獨(dú)立研究,尤其是近年來(lái)興起的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)部分易感基因同時(shí)對(duì)多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生作用,如IL23R基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎有關(guān);TYK2基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化有關(guān);TNFAIP3基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜泄有關(guān);REL基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜泄相關(guān);IL12B基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎和多發(fā)性硬化有關(guān);NFKB1、STAT3與銀屑病、慢性炎癥性腸病和多發(fā)性硬化;PTPN22基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明慢性炎癥性疾病存在一些共同的易感基因,即這些基因?qū)β匝装Y性疾病具有多效性。利用基因的多效性特點(diǎn),可以有效地提高易感基因鑒定的研究效率。深入挖掘既有GWAS數(shù)據(jù),通過(guò)整合多種慢性炎癥性疾病的GWAS數(shù)據(jù),進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)銀屑病新的易感基因,對(duì)慢性炎癥性疾病的致病機(jī)制理解及未來(lái)治療藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。目的通過(guò)以基因?yàn)榛A(chǔ)的關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)銀屑病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的新易感基因;對(duì)單個(gè)疾病關(guān)聯(lián)分析研究的結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合meta分析、通路分析和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析,增加銀屑病易感基因研究把握度,探索與銀屑病共同易感基因的多效性,以及潛在的共同生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。方法本研究使用3種疾病GWAS統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果,其中銀屑病數(shù)據(jù)來(lái)自于中國(guó)人群的一項(xiàng)GWAS結(jié)果,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病數(shù)據(jù)分別來(lái)自于歐洲人群、歐洲及多種族人群的GWAS結(jié)果匯總數(shù)據(jù)。分別進(jìn)行多功能基于基因關(guān)聯(lián)研究(VEGAS)分析,得出3種疾病的基于基因的結(jié)果。再分別聯(lián)合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,銀屑病、慢性炎癥性腸病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病2種疾病,以及銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病3種疾病的分析結(jié)果進(jìn)行合并P值meta分析,得出3種疾病共同致病基因,再進(jìn)行后續(xù)通路分析、基因表達(dá)分析、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析等方法驗(yàn)證共同基因的多效性,以期發(fā)現(xiàn)慢性炎癥性疾病的發(fā)病通路和機(jī)制。結(jié)果VEGAS分析發(fā)現(xiàn)達(dá)到顯著水平的銀屑病基因169個(gè),其中9個(gè)位于HLA區(qū)外;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因187個(gè),位于HLA區(qū)外13個(gè);慢性炎癥性腸病基因197個(gè),其中149個(gè)位于HLA區(qū)域外。聯(lián)合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的VEGAS分析結(jié)果進(jìn)行meta分析,符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)的銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有183個(gè)基因,全部位于HLA區(qū);符合銀屑病、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)的有124個(gè)基因,其中32個(gè)基因位于HLA區(qū)外;符合類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)157個(gè),其中72個(gè)基因位于HLA區(qū)外;符合銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)111個(gè),其中12個(gè)基因位于HLA區(qū)外。3種疾病共同基因通路分析發(fā)現(xiàn)IL23信號(hào)通路等40個(gè)通路有顯著意義�；虮磉_(dá)分析顯示12個(gè)共同基因中9個(gè),7個(gè)新的銀屑病基因中5個(gè)(ORAI3,UBLCP1,SETD1A,BCL7C,STX1B)在銀屑病正常皮膚、銀屑病皮損及正常皮膚表達(dá)差異顯著。蛋白質(zhì)相互作用顯示,在銀屑病、慢性炎癥性腸病的30個(gè)共同基因中,有27個(gè)可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì),其中11個(gè)蛋白質(zhì)存在27個(gè)相互作用;在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的12個(gè)共同基因中,有10個(gè)可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì),其中2個(gè)蛋白質(zhì)存在1個(gè)相互作用。結(jié)論1.證實(shí)銀屑病多個(gè)易感基因存在多效性,尤其與慢性炎癥性腸病更顯著,在非HLA區(qū)也發(fā)現(xiàn)大量共同基因,而對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多效性基因僅集中在HLA區(qū)。2.銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病存在一定程度上的遺傳學(xué)及生物學(xué)通路重疊,在致病機(jī)制上存在部分重合,對(duì)銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病深入了解及未來(lái)的治療策略方面有一定的啟示。3.通過(guò)基于基因的關(guān)聯(lián)分析(GBAT)分析可以增加統(tǒng)計(jì)效能,充分利用現(xiàn)有GWAS數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)新的易感基因。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 慢性炎癥性腸病 meta分析 基因多效性
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R758.63
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-13
• 1 引言13-17
• 2 材料與方法17-20
• 2.1 基于基因的VEGAS分析17-18
• 2.2 meta分析18-19
• 2.3 通路分析19
• 2.4 基因表達(dá)分析19
• 2.5 蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)作用分析19-20
• 3 結(jié)果20-30
• 3.1 GBAT分析20-21
• 3.2 meta分析21-24
• 3.3 通路分析24-25
• 3.4 基因表達(dá)分析25-27
• 3.5 蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)作用分析27-30
• 4 討論30-38
• 5 結(jié)論38-39
• 6 參考文獻(xiàn)39-46
• 附錄46-48
• 致謝48-49
• 課題綜述49-59
• 參考文獻(xiàn)57-59

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本文編號(hào)：631759