本文關(guān)鍵詞：中國漢族人銀屑病外顯子測序發(fā)現(xiàn)3個新的易感位點

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【摘要】：研究背景銀屑病是一種慢性的多因素的皮膚疾病，該病以界限清楚的紅色斑塊附著銀色的鱗片為特征。目前該病的病因及發(fā)病機制尚不清楚，炎癥介質(zhì)的異常產(chǎn)生在銀屑病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。多數(shù)學(xué)者認為銀屑病的發(fā)生是遺傳與環(huán)境相互作用的結(jié)果，其中遺傳因素在銀屑病的發(fā)病中起到重要作用，并且該病是由多個易感基因共同參與的復(fù)雜性疾病。銀屑病的患病率在世界各地差異較大，與種族、地理位置、環(huán)境等因素有關(guān)�？傮w上，高加索人群的患病率約為2-3％，而日本人的患病率較低且絕大多數(shù)銀屑病患者為散發(fā)。我國銀屑病的患病率約為0.123％，總患病人數(shù)接近1,000萬例，分布趨勢表現(xiàn)為男性患病率高于女性，北方高于南方，城市高于農(nóng)村。國內(nèi)1043例尋常型銀屑病患者及其家族成員的遺傳流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)一、二級親屬的發(fā)病率明顯高于一般人群，一、二級親屬的遺傳度分別為67.04%和46.59%，且隨親緣系數(shù)的增加呈現(xiàn)降低的趨勢。隨著遺傳學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展和研究方法的更新，國內(nèi)外學(xué)者在銀屑病遺傳學(xué)領(lǐng)域研究方面作出了大量的工作，發(fā)現(xiàn)了一批有價值的疾病易感基因/區(qū)域�！岸ㄎ豢寺　焙汀岸ㄎ缓蜻x克隆”的方法是研究孟德爾遺傳模式疾病遺傳學(xué)基礎(chǔ)、發(fā)現(xiàn)疾病致病基因的主要方法。在上個世紀末，科學(xué)家們嘗試著把遺傳連鎖分析研究的方法應(yīng)用到銀屑病的易感基因研究中。目前，通過連鎖分析方法運用定位克隆和全基因組掃描的方法共計在全基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了10個銀屑病易感位點：1q21、1p、3q21、4q、4q31-q34、6p21.33、16q、17q25、18p11.23和19p13。隨著分型技術(shù)的迅速發(fā)展和分型成本的不斷降低、覆蓋整個人類基因組的高通量商業(yè)化SNP檢測芯片的出現(xiàn)和不斷更新，全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome Wide Association Study，GWAS）得到發(fā)展。國內(nèi)外研究團隊通過大規(guī)模GWAS發(fā)現(xiàn)了超過40個銀屑病易感基因或位點。然而，目前發(fā)現(xiàn)的風險變異大多數(shù)可能僅是標簽單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些易感基因的功能性編碼變異，尤其是低頻和罕見的變異在GWAS研究中被忽略，因此沒有進行系統(tǒng)性研究。 目的本研究主要是評估功能性編碼變異在整個銀屑病遺傳度上的貢獻，并試圖發(fā)現(xiàn)銀屑病的其他關(guān)聯(lián)信號。 方法我們在兩個獨立中國漢族人群（包括21,309例樣本）中對功能性編碼變異進行大規(guī)模測序分析研究。首先，我們對781例患者和676例對照樣本的全基因組外顯子測序數(shù)據(jù)進行全基因非同義單核苷酸變異（SNVs）分析，并在9,946例患者和9,906例對照的1,326個候選基因的靶向測序數(shù)據(jù)進行驗證分析。對于非編碼區(qū)域SNVs，我們進行深入的數(shù)據(jù)分析并在大規(guī)模測序數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對22個提示SNVs在另外一個獨立中國漢族人群（4,480例患者和6,521例對照）中進行驗證實驗，以發(fā)現(xiàn)銀屑病的其他關(guān)聯(lián)信號。 結(jié)果對于非同義SNVs，我們發(fā)現(xiàn)6個常見和低頻SNVs在兩個獨立的測序樣本（全基因組外顯子測序和靶向測序）中關(guān)聯(lián)性一致，并在聯(lián)合分析中達到全基因組顯著水平，包括IL23R基因上的chr1:67421184（c.G530A）（P_(exome-target)=1.94×10~(-11)，OR=0.72）、GJB2基因上的rs72474224（c.G324A）（P_(exome-target)=7.46×10~(-11)，OR=1.34）、LCE3D基因上的rs512208（c.C185A）（P_(exome-target)=2.92×10~(-23)，OR=1.24）、ERAP1基因上的rs27044（c.C2535G）（P_(exome-target)=2.16×10~(-14)，OR=0.86）和rs26653（c.G727C）（P_(exome-target)=5.27×10~(-12)，OR=0.87）以及ZNF816A基因上的rs12459008（c.T590A）（P_(exome-target)=2.25×10~(-9)，OR=0.88）。在FUT2基因上，我們發(fā)現(xiàn)一個常見錯義變異rs1047781（c.A418T）（P_(exome-target)=2.78×10~(-6)，OR=1.10）和兩個罕見錯義變異（chr19:53898296/c.C271T和chr19:53898541/c.C516G）（P_(exome-target)=5.51×10-5，OR=3.61和P_(exome-target)=2.92×10-3,OR=6.92）具有提示相關(guān)性。對于非編碼SNVs，我們驗證了既往報道的4個銀屑病易感基因，包括IL12B（rs2288831，P_(exome-target)=2.30×10-20，OR=0.83）、IFIH1（rs13431841，P_(exome-target)=2.96×10~(-09)，OR=0.83）、ERAP1（rs27043，P_(exome-target)=6.50×10~(-12)，OR=0.87）和RNF114（rs4647954，Pcombined=2.41×10~(-07)，OR=1.09），并發(fā)現(xiàn)了3個新的易感位點達到全基因組顯著水平，包括NFKB1（rs1020760，P_(exome-target)=2.19×10~(-08)，OR=1.12；rs1609798，P_(exome-target)=9.87×10~(-08)，OR=1.12），12p13.3（rs758739，Pcombined=4.08×10~(-08)，OR=0.91；rs2243750，Pcombined=4.38×10~(-08)，OR=0.91）和17q12（rs10852936，Pcombined=1.96×10~(-08)，OR=1.10；rs12936231，Pcombined=5.02×10~(-08)，OR=1.10）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)了兩個位點具有提示意義，分別是3p21.31（rs1863837，Pcombined=3.91×10~(-07)，，OR=0.90）和17q25（rs3744017，Pcombined=5.83×10~(-07)，OR=1.12）。 結(jié)論本研究結(jié)果提示編碼區(qū)變異，至少是低頻或者罕見非同變異對銀屑病的整體遺傳度貢獻非常有限，此外，本研究增加了銀屑病確定的風險位點數(shù)量。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 單核苷酸變異 外顯子測序 易感基因 遺傳學(xué)
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R758.63;R394
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-9
• 中文摘要9-12
• 英文摘要12-17
• 1.引言17-25
• 1.1 研究背景17-23
• 1.2 本課題的研究設(shè)計方案23-25
• 2. 實驗材料與方法25-59
• 2.1 研究對象25-26
• 2.2 實驗試劑26-27
• 2.3 研究儀器27-29
• 2.4 電子數(shù)據(jù)庫和分析軟件29-33
• 2.5 DNA 提取與標化33-37
• 2.6 全基因組外顯子測序和靶向測序37-45
• 2.7 Sequenom MassArray 系統(tǒng)基因分型45-56
• 2.8 數(shù)據(jù)分析56-59
• 3 結(jié)果59-102
• 3.1 全基因組外顯子測序階段59-69
• 3.2 靶向測序階段69-72
• 3.3 已知免疫疾病相關(guān)候選基因的非同義風險 SNVs72-86
• 3.4 既往報道的易感基因非同義 SNVs 驗證情況86-89
• 3.5 錯義風險 SNVs 和既往 GWAS 報道的 SNPs 的條件回歸分析和單體型分析89-92
• 3.6 已知免疫疾病相關(guān)基因以外的非同義風險 SNVs92
• 3.7 對罕見非同義變異的 gene-based 關(guān)聯(lián)分析92-95
• 3.8 全基因組外顯子測序和靶向測序?qū)Ψ蔷幋a區(qū)域易感基因發(fā)現(xiàn)情況95-98
• 3.9 基因分型驗證試驗結(jié)果98-102
• 4 討論102-113
• 5 結(jié)論113-114
• 參考文獻114-126
• 附錄126-132
• 致謝132-133
• 課題綜述133-167
• 參考文獻154-167

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本文編號：549916