本文關(guān)鍵詞：基于PubChem數(shù)據(jù)庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對痤瘡治療的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：共價抑制劑小分子,是一類通過共價鍵與靶蛋白發(fā)生不可逆結(jié)合,進而發(fā)揮生物學(xué)功能的抑制劑。CRM1屬于核孔蛋白β家族,是一種普遍存在的轉(zhuǎn)運受體蛋白,通過一個疏水的核輸出信號多肽序列Φ1-X2,3-Φ2-X2,3-Φ3-XΦ4結(jié)合貨物,將其從細胞核轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)。CRMl的抑制劑能夠與CRM1上的Cys528發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)來抑制其轉(zhuǎn)運能力,大多數(shù)情況下這種結(jié)合是不可逆的。計算機輔助藥物設(shè)計是一種新興的用于分子藥物設(shè)計和優(yōu)化的技術(shù)。它綜合了計算機化學(xué)和分子藥理學(xué)等多種學(xué)科,運用一定的程序在計算機上模擬配體與受體之間的結(jié)合過程。該技術(shù)具有設(shè)計藥物周期短、節(jié)約實驗成本的特點。痤瘡是一種好發(fā)于面部的皮膚病,由于其治療過程具有反復(fù)性,因此這種疾病困擾了很大一部分青春期的患者。因此設(shè)計和運用靶向CRM1蛋白的天然共價抑制劑治療痤瘡變得尤為重要。本研究首先將一藥效團在PubChem數(shù)據(jù)庫中進行了垂釣,然后通過AutoDock Tools分子對接軟件對含有該藥效團的結(jié)構(gòu)和CRM1進行了分子對接,隨后選取了Parthenolide和Tripolide進行了分子動力學(xué)模擬。最后我們對番木瓜種子中含有靶向CRM1蛋白的天然共價抑制劑的成分進行了提取,并將其應(yīng)用到兔耳痤瘡模型中觀察其治療效果。通過以上實驗方法,我們得到了如下結(jié)論：(1)在PubChem提供的所有數(shù)據(jù)庫中,共有86個數(shù)據(jù)庫中含有具有該藥效團結(jié)構(gòu)的化合物,化合物共有334個；(2)分子對接結(jié)束后,我們從中選取了打分最好的10種結(jié)構(gòu)來進一步分析,并將10種結(jié)構(gòu)與Leptomycin B和CRM1-NES結(jié)合口袋的相互作用進行比較分析,結(jié)果表明這10種結(jié)構(gòu)在理論上能夠成為有效的CRM1抑制劑。(3)分子動力學(xué)模擬表明Parthenolide、Triptolide的結(jié)合模式均與Leptomycin B的結(jié)合模式相類似,CRM1/Triptolide與的相互作用明顯優(yōu)于CRM1/Parthenolide,可以對其進行活性等具體實驗來進行驗證。(4)番木瓜種子提取物在治療痤瘡方面表現(xiàn)出一定的效果。
【關(guān)鍵詞】：CRM1抑制劑 虛擬篩選 分子對接 分子動學(xué)模擬 痤瘡
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TP311.13;R758.733
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 引言10-11
• 1 文獻綜述11-32
• 1.1 共價抑制劑小分子11-15
• 1.1.1 概述11
• 1.1.2 分類11-15
• 1.2 靶向CRM1蛋白的共價抑制劑小分子15-22
• 1.2.1 核孔復(fù)合體的結(jié)構(gòu)和功能15-17
• 1.2.2 CRM1結(jié)構(gòu)及特征17-18
• 1.2.3 CRM1的生理功能18-19
• 1.2.4 識別貨物19
• 1.2.5 CRM1抑制劑19-22
• 1.3 靶向CRM1蛋白的天然共價抑制劑治療痤瘡22-27
• 1.3.1 概述22
• 1.3.2 分類22-24
• 1.3.3 痤瘡的治療方法24-27
• 1.4 計算機輔助藥物設(shè)計27-31
• 1.4.1 概述27
• 1.4.2 方法27
• 1.4.3 分子對接27-30
• 1.4.4 分子動力學(xué)模擬30-31
• 1.5 本論文研究的內(nèi)容31-32
• 2 基于PubChem數(shù)據(jù)庫虛擬篩選和分子對接32-48
• 2.1 材料和方法32-38
• 2.1.1 材料32-33
• 2.1.2 方法33-38
• 2.2 結(jié)果和分析38-47
• 2.2.1 數(shù)據(jù)庫搜索結(jié)果38-39
• 2.2.2 虛擬篩選結(jié)果及分析39-47
• 2.3 本章小結(jié)47-48
• 3 兩種CRM1抑制劑的分子動力學(xué)模擬48-67
• 3.1 引言48-50
• 3.1.1 Parthenolide48
• 3.1.2 Triptolide48-50
• 3.2 工具50-51
• 3.2.1 Gromacs50
• 3.2.2 UCSF chimera50-51
• 3.2.3 ACPYPE51
• 3.2.4 PRODRG51
• 3.3 計算方法51-55
• 3.3.1 分子對接51
• 3.3.2 分子動力學(xué)模擬51-55
• 3.4 結(jié)果和討論55-65
• 3.4.1 分子對接結(jié)果分析55-58
• 3.4.2 分子動力學(xué)模擬分析58-62
• 3.4.3 結(jié)合自由能的計算62-65
• 3.5 本章小結(jié)65-67
• 4 番木瓜種子提取物治療痤瘡67-72
• 4.1 前言67
• 4.2 材料與方法67-69
• 4.2.1 材料67-68
• 4.2.2 方法68-69
• 4.3 結(jié)果69-71
• 4.3.1 造模結(jié)果69-70
• 4.3.2 番木瓜種子提取物的治療結(jié)果70-71
• 4.4 本章小結(jié)71-72
• 結(jié)論72-73
• 參考文獻73-79
• 附錄A 86個數(shù)據(jù)庫的名稱以及含有該藥效團結(jié)構(gòu)的個數(shù)79-82
• 附錄B 334種結(jié)構(gòu)的名稱82-85
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況85-86
• 致謝86-87

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 段金娜;齊方洲;曹立虎;;黃秀深教授仿清胃散治療痤瘡經(jīng)驗[J];光明中醫(yī);2011年02期

2 李澤友;沈文濤;言普;周鵬;;番木瓜中異硫氰酸芐酯及其前體物質(zhì)芐基硫代葡萄糖苷的含量分析[J];藥物分析雜志;2011年04期

  本文關(guān)鍵詞：基于PubChem數(shù)據(jù)庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對痤瘡治療的應(yīng)用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：253024