發(fā)布時間：2018-06-19 03:27

  本文選題：銀屑病 + 拷貝數(shù)變異�。� 參考：《安徽醫(yī)科大學》2011年博士論文

【摘要】：引言:銀屑病是一種臨床常見以特征性的紅斑鱗屑為基本表現(xiàn)的慢性皮膚病。目前普遍認為銀屑病發(fā)病機制主要是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用引起的。因此,探討可能的環(huán)境與遺傳因素、基因與基因之間的復雜交互作用是認識該病病因和發(fā)病機制的關鍵。 在過去的20多年中,通過遺傳連鎖分析和關聯(lián)分析等研究方法確定了許多銀屑病的易感基因和位點。尤其以高通量單核苷酸多態(tài)性single nucleotide polymorphism (SNP)基因分型技術為基礎的全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)更成為尋找和確定銀屑病易感基因的有效方法。應用該方法,大批與銀屑病相關的易感基因或易感區(qū)域被發(fā)現(xiàn)。 然而,通過以SNP為基礎的GWAS發(fā)現(xiàn)的相關易感位點或區(qū)域并不能完全解釋清楚銀屑病的遺傳因素�？截悢�(shù)變異(copy number variation, CNV)作為不同于SNP的遺傳多態(tài)性,在人類基因組的廣泛存在以及發(fā)揮的作用開始被人們所認識。同時CNV也是一種重要的疾病易感變異,能引起疾病或增加復雜疾病的發(fā)病風險。近期,西班牙研究小組de Cid等利用比較基因組雜交芯片(aCGH)對來自于歐洲的4個國家包括1,426例銀屑病患者和1,406例正常對照進行易感基因的搜尋,發(fā)現(xiàn)1q21.3區(qū)域內(nèi)的一個跨晚期角質(zhì)化包膜蛋白基因(late cornified envelope, LCE)家族LCE3C和LCE3B基因,長度為32.3kb的缺失片段(LCE3C_LCE3B-del)與銀屑病密切相關。同時在荷蘭人群還發(fā)現(xiàn)LCE3C_LCE3B-del、rs4112788與HLA-Cw06存在強的交互作用。這些研究在全面找尋銀屑病易感基因的科研領域中提供了實驗依據(jù)。 目的:本研究的目的旨在不同種族人群中進一步探究LCE3C_LCE3B-del遺傳變異與銀屑病的相關性,探討其在銀屑病發(fā)病機制中的作用,以及與PSORS1位點中HLA-Cw06基因可能存在的交互作用。同時,探討LCE基因區(qū)域內(nèi),LCE3C_LCE3B-del和同一個連鎖不平衡linkage disequilibrium (LD)區(qū)域中相關SNPs(rs4112788, rs10888502)的單倍型在中國漢族人銀屑病中的作用機制。 方法:本研究涉及9,389例銀屑病患者和9,477例正常對照。這些樣本分別來自于12個不同國家的13份數(shù)據(jù)資料,包括:歐洲的芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、西班牙、荷蘭、英國、美國和亞洲的中國、蒙古、日本�？截悢�(shù)變異LCE3C_LCE3B-del缺失片段檢測采用多重直接PCR。根據(jù)缺失型等位基因(Deleted allele)和非缺失型等位基因(Intact allele)兩對引物擴增產(chǎn)物的有無來判斷樣本的基因型。同時,實驗中相關SNPs的檢測采用Taqman基因分型技術。 結果: 1.歐洲人群統(tǒng)計結果顯示:銀屑病患者和正常對照LCE3C_LCE3B-del等位基因頻率分別是69.6%和64.2%,差異具有統(tǒng)計學意義,P_(_(Overall))=4.58×10~(-13),OR_(Overall)=1.21(1.15 1.27)。患者和對照的基因型頻率差異也具有顯著性,P_(Overall)=1.42×10~(-13), OR_(Overall)=1.20(1.15 1.28)。 2.中國漢族人統(tǒng)計結果顯示:銀屑病患者和正常對照LCE3C_LCE3B-del等位基因頻率和基因型頻率差異都具有統(tǒng)計學意義,P=1.70×10~(-07), OR=1.27(1.16 1.34)和P=1.41×10~(-07), OR=1.28(1.16 1.41)。蒙古人統(tǒng)計結果類似,等位基因和基因型統(tǒng)計結果分別為P=8.16×10~(-05), OR=2.08(1.44 2.99)和P=9.38×10~(-05), OR=2.04 (1.41 2.94)。 3.荷蘭人群和美國密西根州人群統(tǒng)計結果顯示:LCE3C_LCE3B-del拷貝數(shù)缺失變異和HLA-Cw06基因存在交互作用,P值分別為0.016和0.00027;rs4112788和HLA-Cw06基因也存在交互作用,P值為0.018和0.00028。4.對中國漢族人的LCE3C_LCE3B-del和相關SNPs數(shù)據(jù)進行單倍型分析,結果顯示:危險型單倍型“del C”(LCE3C_LCE3B-del-rs4112788)在銀屑病患者和正常對照中的頻率分別是62.79%和57.19%,P值為5.85×10~(-7)。5.“Non-del C T”(LCE3C_LCE3B-del -rs10888502-rs4112788)單倍型在銀屑病患者和正常對照中的頻率分別是28.55%和34.17%,P值為1.48×10~(-10),提示該單倍型為保護性單倍型;“del G C”單倍型在銀屑病患者和正常對照中的頻率分別是30.72%和25.84%,P值為1.95×10-5,提示該單倍型為危險性單倍型。6.“Non-del G T”單倍型在正常對照、所有銀屑病患者、Ⅰ型銀屑病患者和Ⅱ型銀屑病患者的頻率分別是8.33%,7.11%,7.03%和3.52%。Ⅰ型銀屑病患者和Ⅱ型銀屑病患者的頻率差異具有顯著性,P值為0.02,提示該單倍型對銀屑病患者的發(fā)病年齡有一定的影響。 結論:本研究是多中心、多種族、大樣本量的銀屑病遺傳易感性的研究。在歐洲人群中證實了LCE3C_LCE3B-del拷貝數(shù)變異是銀屑病發(fā)病的遺傳易感因素,并首次在中國漢族人群和蒙古人中進一步證實了該結論。在荷蘭人群和美國密西根州人中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)LCE3C_LCE3B-del、rs4112788和HLA-Cw06具有顯著的交互作用。在中國漢族人中,LCE3C_LCE3B-del單倍型分析提示不同的單倍型在銀屑病的發(fā)病過程中發(fā)揮不同的作用。本研究能夠更好的理解皮膚屏障系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的相互影響,并能為更深一步的探索銀屑病發(fā)病的遺傳機制提供強有力的理論依據(jù)。
[Abstract]:It is widely believed that the pathogenesis of psoriasis is mainly caused by genetic factors and environmental factors . Therefore , it is believed that the complex interaction between genes and genes is the key to understanding the etiology and pathogenesis of the disease .


In the past 20 years , many susceptible genes and sites for psoriasis have been identified through genetic linkage analysis and correlation analysis . Especially , genome - wide association study ( GWAS ) based on single nucleotide polymorphism ( SNP ) genotyping technique is an effective way to find and determine the susceptibility gene of psoriasis .


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本文編號：2038192