本文選題：Bart綜合征 + 遺傳性皮膚病　； 參考：《山東大學》2016年碩士論文

【摘要】：Bart綜合征(Bart's syndrome)是顯性遺傳性營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥的一種,1966年Bart等首先報道本病,為常染色體顯性遺傳。目前認為該病是顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的一個臨床變異型,臨床表現(xiàn)以小腿皮膚缺失、皮膚和黏膜脆性增加、甲營養(yǎng)不良等為特征。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(DEB),是一組具有明顯臨床和遺傳異質性的大皰性疾病。其根據(jù)基底膜帶的累及情況分為不同的亞型。最近研究發(fā)現(xiàn)有10個特殊基因突變引起不同亞型。營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥臨床主要表現(xiàn)為緊張性大皰,大皰破潰后糜爛面潮紅,愈后瘢痕擴張、萎縮或肥厚。瘢痕的趨勢說明,在皮膚基底膜帶的致密層下方水皰形成后,誘發(fā)了真皮中間葉細胞的創(chuàng)傷愈合反應。除了皮膚水皰和糜爛面,消化系統(tǒng),特別是食管,也易出現(xiàn)水皰和愈后瘢痕。另外,DEB患者也可出現(xiàn)角膜糜爛、甲營養(yǎng)不良或脫失。病情嚴重時,甚至出現(xiàn)關節(jié)攣縮而嚴重影響患者生活質量。手足部的廣泛結痂也常與轉移性的鱗狀細胞癌有關。DEB的臨床病譜表明,臨床表現(xiàn)大多局限在為皮膚水皰或甲損害。早期的基因連鎖分析將DEB的致病基因定位在3號染色體的斷臂,3p21.1區(qū),后來發(fā)現(xiàn)編碼Ⅶ型膠原的基因COL7A1為本病的致病基因。COL7A1是一個復雜的基因,包含118個外顯子,由大約31,000個堿基對組成,轉錄后形成包含9,287個堿基對的mRNA,翻譯后形成大小為350KDa的蛋白多肽。此蛋白的中心部位是由Gly-X-Y重復序列折疊而成的膠原片段,具有三螺旋結構。與傳統(tǒng)間質膠原(如Ⅰ～Ⅲ型膠原)相比,Ⅶ型膠原的三螺旋結構在中心成膠區(qū)有包含39個氨基酸的非成膠區(qū)插入。中心成膠區(qū)外有1個約145KDa的氨基末端球狀區(qū)(NC1)和1個20KDa的碳基末端球狀區(qū)(NC2)。NCI由與已知黏附蛋白同源的子模組成,包括軟骨基質蛋白、9個連續(xù)的Ⅲ型纖維連接蛋白樣區(qū)域、1個與血管假血友病因子A同源的區(qū)域。NC2具有與Kunitz蛋白酶抑制劑同源的片段,但尚未發(fā)現(xiàn)其功能。盡管皮膚成纖維細胞也可表達COL7A1,在體內,Ⅶ型膠原主要由表皮的角質形成細胞合成。此蛋白在細胞內組裝過程中,三條蛋白質鏈互相連接并折疊成三聚體結構。Ⅶ型膠原從細胞中分泌出后,通過碳基末端的相互連接及分子間二硫鍵的穩(wěn)定作用,形成反向平行二聚體。在此過程中,NC2部分被移除。隨后,幾個Ⅶ型膠原二聚體分子從側面聚集組裝成錨原纖維,錨原纖維從基底膜帶延伸至真皮乳頭層,由此將表皮與真皮緊密連接起來。有學者認為錨原纖維兩端Ⅶ型膠原的NC1與基底膜帶的大分子(如層粘連蛋白和Ⅳ型膠原)連接。Ⅶ型膠原中心三螺旋膠原區(qū)的結構是特征性的連續(xù)Gly-Xaa-Yaa結構。迄今為止,各型DDEB除新生兒暫時性太皰性表皮松解癥外,突變方式均為錯義突變引起的Gly置換。膠原區(qū)Gly-Xaa-Yaa結構中的甘氨酸對于膠原分子的結構是至關重要的只有當Gly被其他種類的氨基酸替代時,這種Gly-Xaa-Yaa結構才被改變。甘氨酸被替代有可能改變了三螺旋結構的穩(wěn)定性,使Ⅶ型膠原分子易被蛋白水解酶降解,不能形成錨狀纖維。雖然這種突變沒有引起多肽分子的巨大變化,但Ⅶ型膠原是同源三聚體,若突變與正�；虻谋磉_相同,那么僅有1/8的膠原分子完全由正常的多肽組成,進而在形成Ⅶ膠原二聚體時則僅有1/64是完全由正常多肽形成的。本課題收集到一陽性家系,并檢測其基因突變情況。目的找到此家系中患者的基因突變位點,以探索Bart綜合征的遺傳學基礎。方法收集一Bart綜合征家系的臨床資料,對先證者及家系成員進行詳細的體格檢查與病例記錄。取先證者父親皮損行組織病理檢查以診斷疾病。提取先證者及家系成員外周血DNA,以20名健康志愿者外周血DNA作正常對照,應用PCR擴增COL7A1基因編碼區(qū)的全部外顯子行雙向DNA測序。結果在COL7A1基因發(fā)現(xiàn)了4個未報道過的突變位點。第1外顯子的第6位堿基由C突變?yōu)镚,第21外顯子的第107位由A突變?yōu)镚,第73外顯子的第103位由G突變?yōu)锳,第108外顯子的第58位由C突變?yōu)門。此家系的正常人和20名正常對照者中均未發(fā)現(xiàn)此突變。結論此家系中患者的COL7A1基因存在突變位點,此可能為該疾病的遺傳學病因。此突變位點有望成為Bart綜合征早期診斷的指標和治療的靶點。
[Abstract]:In addition , it has been found that there are 10 special gene mutations that cause different subtypes . In addition , there are 10 special gene mutations which are characterized by loss of skin , increased skin and mucosa fragility , and muscular dystrophy .

【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R758.59

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本文編號：1838276