本文選題：X連鎖先天性全身性毛發(fā)增多癥 + 拷貝數(shù)變異��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2011年博士論文

【摘要】：先天性全身性毛發(fā)增多癥(Congenital generalized hypertrichosis, CGH),是一類非常罕見的以全身性毛發(fā)增多為主要表型的遺傳異質(zhì)性疾病。它被認為是一種返祖現(xiàn)象,并在社會領域和科學領域一直都被關注。CGH可以是多種遺傳綜合癥的主要表型,也可以獨立呈常染色體顯性或X連鎖顯性遺傳。 目前研究結果表明,有兩種遺傳缺陷可以導致呈常染色體顯性遺傳的單純性全身性毛發(fā)增多。一種是伴有或不伴有牙齦纖維瘤的全身性終毛增多癥(congenital generalized hypertrichosis terminalis, CGHT, MIM 135400),是由17q24區(qū)域的(copy number variation, CNV)導致；另一類是Ambras型先天性全身性毛發(fā)增多癥(hypertrichosis universalis congenital, Ambras type, MIM 145701),患者存在8號染色體的結構重排,可能通過位置效應導致疾病的出現(xiàn)。而X連鎖先天性全身性毛發(fā)增多癥(X連鎖CGH; MIM 307150)最初通過對一個墨西哥家系的研究已將致病基因定位在Xq24-27.1,致病突變不明。 前期工作中,我們發(fā)現(xiàn)了一個中國人X連鎖CGH綜合癥大家系,該家系可追溯五代共11位患者。家系中全部男性患者同時伴有脊柱側(cè)彎,其中一位患者還伴有脊膜膨出和隱性脊柱裂。而女性患者毛發(fā)增多表型明顯較輕。我們已將該家系的致病基因定位在前述墨西哥家系定位區(qū)域內(nèi)部,約5.6Mb的區(qū)域。 本論文中,我們首先收集了該家系成員更多的疾病表型資料和生物學樣本。為了檢測該病是否由CNV引起,我們應用Affymetrix SNP 6.0芯片對家系中四名患者進行檢測,結果沒有在X染色體上的CGH定位區(qū)檢測到具有潛在致病性的CNV,卻在5q35.3區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)一段長度大約為121kb的微重復。我們對家系全體成員進行了qPCR分析和5q35.3區(qū)域微衛(wèi)星標記的連鎖分析,確定此微重復改變與CGH表型共分離,但疾病并不定位于5q35.3區(qū)域。經(jīng)熒光原位雜交(Flueresence in Situ Hybridization, FISH)實驗證實：患者基因組中此微重復插入Xq26.3與Xq28之間區(qū)域,即X連鎖CGH定位區(qū)域附近。同時,我們應用靶序列捕獲-大規(guī)模平行測序(targeted capture and massively parallel sequencing)技術對一名患者進行了分析、并通過基因組步移方法獲取各斷裂-接合點的序列,鑒定出5q35.3區(qū)域COL23A1基因內(nèi)125,577bp的片段插入到了Xq27.1區(qū)域內(nèi)、X染色體的端粒側(cè)斷裂點位于一個人類特異的、180bp的回文序列中央、SOX3基因位于回文序列下游約82kb處；X染色體的著絲粒側(cè)斷裂點位于回文序列之外一個LINE-1元件之內(nèi),兩個X染色體斷裂點間缺失1263bp序列。 在一個報道過的、定位在Xq24-27.1的墨西哥X連鎖CGH家系,我們通過SNP6.0芯片和qPCR檢測,確認患者在染色體4q31.2區(qū)域存在一段微重復,重復區(qū)域包含了完整的PRMT10和TMEM184C基因以及ARHGAP10和EDNRA基因的部分片段。通過基因組步移方法,我們鑒定出4q31.2區(qū)域長度為300,036bp的片段倒位插入到Xq27.1區(qū)域,其插入點也位于上述回文序列中央。 通過對兩個X連鎖CGH家系的全體成員采用接合點PCR檢測各插入-接合點,確認了插入突變與疾病表型共分離。通過PCR-電泳/測序,分析了230名正常對照男性上述回文序列附近的基因組序列,結果均未發(fā)現(xiàn)插入改變；但其中7名個體在回文序列中央斷裂、發(fā)生173bp-9104bp不等的缺失突變。在公共數(shù)據(jù)庫和1274名中國對照個體的基因組變異數(shù)據(jù)中,未發(fā)現(xiàn)上述5q35.3和4q31.2的重復片段的CNV改變。 上述研究結果證明,X連鎖CGH是一種基因組疾病,Xq27.1區(qū)域內(nèi)回文序列易于發(fā)生斷裂,X連鎖CGH患者基因組中此回文序列斷裂并介導非同源片段插入,從而導致CGH發(fā)生。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R758.7

【共引文獻】

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本文編號：1769000