本文關(guān)鍵詞：甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥的臨床表型和基因型特點分析

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【摘要】：研究背景：甲基丙二酸血癥伴高同型半胱氨酸血癥(Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria,以下簡稱合并型MMh)是一種常見的有機(jī)酸血癥,依照病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性合并型MMA,原發(fā)性合并型MMA主要由甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(cobalamin)代謝障礙所致,可分為cblC、cblD、cblF、 cblJ和cblX五種亞型,其中又以cblC型最常見,本研究重點探討CblC型合并型MMA。CblC型MMA是由位于1p34.1上的MMACHC基因突變所致,臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大,可表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累,自胎兒期至成年晚期均可起病。大陸地區(qū)對本癥的臨床表現(xiàn)、基因型及其相互關(guān)系的研究尚少。目的：為進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識,本文總結(jié)15例合并型MMA患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及基因型特點,并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。資料與方法：本研究收錄2005年8月至2016年2月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的15例患者,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、血尿有機(jī)酸檢測結(jié)果及基因檢測結(jié)果,均確診為合并型MMh。采用血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜質(zhì)譜檢測其血�；鈮A及尿有機(jī)酸濃度,并采用苯酚一氯仿法提取DNA,設(shè)計MMACHC基因引物,并對其5個外顯子、內(nèi)含子及前側(cè)翼區(qū)行PCR擴(kuò)增,PCR產(chǎn)物純化后進(jìn)行測序,檢測MMACHC基因的突變形式,根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查進(jìn)行回顧性分析,并進(jìn)一步探討其相互關(guān)系。結(jié)果：15例合并型MMA臨床資料：男性患者5例,女性患者10例。起病年齡自2歲至59歲不等,中位起病年齡16歲,平均發(fā)病年齡19.3歲。有7例(46.7%)患者以雙下肢無力為首發(fā)表現(xiàn)；有7例(46.7%)患者以精神癥狀(嗜睡、淡漠、胡言亂語)作為發(fā)病的首發(fā)表現(xiàn)；有1例(6.7%)患者以共濟(jì)失調(diào)做為起病的首發(fā)表現(xiàn)。尿有機(jī)酸檢測：15例患者中有14例曾行尿有機(jī)酸檢測,結(jié)果示尿MMA均有不同程度增高,范圍54.5-236.1uM,平均116.3uM；例6患者與例5患者為同胞姐妹,未行尿有機(jī)酸檢測,經(jīng)基因診斷為CblC型MMA；血酰基肉堿檢測：15例患者中有14例曾行血�；鈮A檢測,除1例接受羥鈷胺治療后的患者(例7),血漿中丙酰肉堿/乙酰肉堿之比值均有不同程度增高,范圍0.34-4.8,平均0.86；例10患者未行血�；鈮A檢測,結(jié)合尿有機(jī)酸檢測及血Hcy檢測結(jié)果診斷為合并型MMA。血HcV檢測：15例患者均曾行血Hcy檢測,所有患者血中HCY水平均上升,范圍62.8-150.1umol/I,均值90.7umol/I。突變檢測：15例患者中有9例患者行MMACHC基因檢測,共檢測出6種基因突變,4種突變類型(無義、錯義、缺失及移碼突變),均位于4號外顯子,其中c.482GA(6例雜合突變)、c.463GC(1例雜合突變)、c.427CT(1例雜合突變)為錯義突變； c.609GA(2例純合突變、3例雜合突變)為無義突變；c.445_446delTG(2例雜合突變)為缺失突變； c.567dupT(1例雜合突變)為移碼突變, c.463GC為新發(fā)現(xiàn)的突變。結(jié)論：1.合并型MMA臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,常伴有血液系統(tǒng)、胃腸道、骨骼等多器官及系統(tǒng)損害,尤以神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀為著,如：雙下肢無力、精神異常、抽搐、認(rèn)知功能減退等,其中下肢無力、精神異常、抽搐等癥狀往往是患者就醫(yī)的主訴。2.本研究中共9例行基因檢測,共檢測出6種基因突變,c.482 GA(6例雜合突變)和c.609GA(2例純合突變、3例雜合突變)是晚發(fā)型合并型MMA患者中最常見的突變,突變頻率分別為33.3%與38.9%。本研究發(fā)現(xiàn)c.482 GA雜合突變臨床表型較輕,可能與精神癥狀相關(guān)；首次報道c.609GA純合突變也可見于晚發(fā)型合并型MMA患者,可能導(dǎo)致較重的臨床癥狀。另外,本研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)突變c.463GC。3.合并型MMA的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高,臨床表型與基因型可能具有一定關(guān)聯(lián)性,尚待進(jìn)一步大樣本驗證。4.晚發(fā)型合并型MMA患者預(yù)后較好,及時補(bǔ)充羥鈷胺可明顯改善其臨床癥狀。
【關(guān)鍵詞】：甲基丙二酸血癥 VitB12 基因檢測
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R596.1
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-12
• 符號說明12-13
• 前言13-16
• 對象與方法16-19
• 結(jié)果19-22
• 討論22-33
• 結(jié)論33-34
• 附表34-40
• 附圖40-45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 致謝49-50
• 附件50

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本文編號：967868