目的:哈欽森-吉爾福德早老綜合征（Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome,HGPS）是由早老素（progerin）積累引起的,progerin是法尼基化的核纖層蛋白A前體（prelamin A）的一種截短形式,常出現(xiàn)在生理性衰老中。HGPS患者出生時表型正常,但是在一歲時就表現(xiàn)出脫發(fā)、生長阻滯、骨骼畸形、骨質(zhì)疏松和硬皮病。由于HGPS患者心血管系統(tǒng)嚴(yán)重受累,患兒通常在十幾歲夭折于心肌梗死或中風(fēng)。最常見的HGPS是由于LMNA基因的11號外顯子上G608G發(fā)生同義突變（GGC→GGT）,導(dǎo)致前體RNA中一個隱蔽剪切位點的激活,產(chǎn)生了缺失150堿基的mRNA,因此編碼的prelamin A蛋白內(nèi)部缺失了50個氨基酸,被稱為progerin。在正常情況下,prelamin A先后經(jīng)過法尼基化修飾、甲基化修飾,最終被鋅金屬蛋白酶STE24（zinc metallopeptidase STE24,Zmpste24）剪切掉C末端,釋放出成熟的核纖層蛋白A（lamin A）,同其它的核纖層蛋白共同定位于內(nèi)核膜的核漿側(cè),形成細(xì)胞核結(jié)構(gòu)骨架。而在HGPS患者中,prog... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學(xué)遼寧省

【文章頁數(shù)】：85 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

prelaminA的累積通過過度激活mTOR誘導(dǎo)早衰：-/-+/+和-/-△/+小鼠的生存曲線

新生Zmpste24-/-小鼠自噬受損

中國醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文12圖3.抑制mTOR部分恢復(fù)自噬和S6K1活性A：Westernblot檢測Zmpste24-/-mTOR+/+組、Zmpste24-/-mTOR△/+組和對照組小鼠的心肌和肝臟組織的p62和LC3表達(dá)。B：1μMRAPA處理Zmpste24-/-組MEFs6h，Westernblot檢測Zmpste24-/-組和對照組MEFs的p-mTOR、total-mTOR、p62和LC3表達(dá)。C：Westernblot檢測Zmpste24-/-mTOR+/+組、Zmpste24-/-mTOR△/+組和對照組小鼠心肌組織p-mTOR、total-mTOR、p-S6K1(Thr389)和total-S6K1表達(dá)。*p＜0.05，**p＜0.01。3.4Zmpste24-/-小鼠體內(nèi)Akt全部激活為了探索mTOR是如何激活的，我們檢測了mTOR上游最著名的一個指標(biāo)——Akt的狀態(tài)。Akt的兩種激活形式——Thr308和Ser473蛋白的表達(dá)，均在Zmpste24-/-突變小鼠中增加（圖4）。


本文編號：3329697